上期内容：肿瘤免疫学-第18章：肿瘤靶向性抗体（上）

18.4 从肿瘤靶向单抗到免疫靶向单抗

尽管肿瘤靶向单抗已经有良好的临床疗效并成为一些癌症的既定疗法，但许多抗肿瘤单抗的临床开发还是失败了。

要么是因为它们不能有效地触发宿主效应机制(如靶抗原表达水平低，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润低等)。或由于靶抗原下调导致肿瘤细胞逃逸(例如，B细胞淋巴瘤细胞下调CD20表达呈阴性)。此外，与其他被动疗法一样，肿瘤靶向单抗仅在患者体内存在时有效，而一旦停止治疗，就可能复发。

通过靶向T细胞上表达的共刺激/共抑制信号来刺激适应性免疫系统，可能会产生积极和持久的抗肿瘤免疫。此外，由于并不是靶向特定的肿瘤特异性抗原，所以这种免疫调节单抗并非疾病特异性的，可以实现针对多种肿瘤抗原的广泛的抗肿瘤免疫，因此可以更好地解决癌症的异质性并减少免疫逃逸的机会。

FDA/EMA批准的第一批免疫靶向单抗针对的是CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）、PD-1和PD-L1（程序性死亡-1抗原及其配体）。目前正在临床开发中的所有抗PD-1和抗PD-L1抗体都是纯化的拮抗性单抗，它们具有IgG4型（如来自BMS的nivolumab, 来自Merck/MSD的pembrolizumab）或带有突变的IgG1型（如Roche的atezolizumab 和AstraZeneca的durvalumab），以防止与FcγR结合。

唯一的例外是Avelumab（阿韦鲁单抗），它是一种未经修饰的IgG1抗PD-L1抗体。因此，Avelumab还可以用作针对具有PD-L1阳性肿瘤细胞的癌症的肿瘤靶向单抗。本着同样的想法，ipilimumab（伊匹木单抗）是第一个被批准的抗CTLA-4单抗，也是一种未经修饰的IgG1型抗体，理论上也可以用于治疗CTLA-4阳性的T细胞恶性肿瘤。

18.5 双特异性抗体：同时靶向肿瘤和免疫

目前，单抗设计技术的进步使我们能够构建出具有双重特异性的抗体，其有两个独特的抗原结合位点，能够实现与多个靶点的结合 。

设计双特异性抗体的目的是驱使T细胞杀伤靶细胞。例如，双特异性T细胞接合器(BiTEs™)是双特异性抗体的一种类型，是由不同抗体的两个单链可变片段(scFvs)组成的融合蛋白。其中一种scFvs(单链抗体)通过CD3受体与T细胞结合并激活T细胞。另一种scFv通过肿瘤特异性抗原与肿瘤细胞结合。

例如，Micromet/Amgen开发的抗CD3/抗CD19 的blinatumab（博纳吐单抗）抗体就是这种情况，其目前已被批准用于治疗复发性B细胞白血病，并在B细胞淋巴瘤患者中显示出临床有效性。

许多双特异性抗体目前正在临床开发中，包括针对实体瘤的。其中一些是具有两个Fabs和一个Fc结构域的全长抗体。

18.6肿瘤靶向抗体的挑战与展望

现已证实，免疫系统在肿瘤对常规化疗的响应中起着重要作用。然而，癌症患者接受的连续清髓性的周期性化疗可能最终会使他们的免疫系统对抗癌细胞的能力被减弱。

有关“免疫系统对放射治疗疗效的影响”的研究也得到了很好的进展，但是，除了非常罕见的远端反应病例外，有效的治疗影响似乎仅限于放疗照射区域，而无法影响远处、未照射区域以及转移的肿瘤部位。

肿瘤靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂和肿瘤靶向单抗，可以在携带靶向阳性肿瘤的患者中产生全身肿瘤反应，且几乎不产生免疫毒性。然而，由于耐药性的产生，它们的抗肿瘤效果往往在时间上受到限制。临床上，这种有限时间的效应可表现为较长的中位无进展生存期，而不是显著改善的长期总体生存期。

与肿瘤靶向抗体相比，免疫靶向抗体似乎能够产生持久的肿瘤缓解，而与传统疗法相比，可对患者的总体生存产生显著影响。过去15年在小鼠同基因肿瘤模型中建立的临床前研究结果有力地表明，肿瘤靶向抗体的组合可与免疫靶向抗体发挥协同作用，以提高癌症患者的客观应答率和他们的长期存活率。

例如，抗CD137激动型抗体已被证明，当与CD20、HER2或EGFR肿瘤靶向抗体联合使用时，可以增强NK细胞ADCC（抗体依赖的细胞毒性）效应和CD8⁺T细胞的反应。已证明抗KIR抗体可以通过模拟NK细胞上的“缺失自我”信号来增强肿瘤靶向抗体的效果。此外，也证明了抗CD47的单抗可以增强肿瘤的靶向性，抗体通过触发巨噬细胞的吞噬作用，使肿瘤细胞的“不要吃我”的信号中断。

所有这些免疫调节抗体目前都在早期临床试验中单独或联合使用，特别是与肿瘤靶向抗体一起测试。这种快速的临床转化将促使这些临床前研究的有效性在短时间内得到评估。

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