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采用肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 的免疫细胞疗法 (ACT) 是一种被广泛研究的免疫疗法，对于完全应答的患者，可以带来显著且持久的反应以及非常乐观的预后。George Coukos 在瑞士洛桑为患有黑素瘤的患者建立了一项 TIL 疗法方案，其中患者的 TIL 通过快速扩增的方法在体外扩增，并在非骨髓抑制性化疗后输回患者体内。IL-2 用于支持转移的 TIL 在体内的扩增，然后每两周进行一次抗 PD-1 疗法，持续 30 天。有 13 位黑素瘤患者参与了这项研究，他们先前都接受过抗 PD-1 疗法，并且要么耐药，要么产生抗药性，要么因为毒性停止。这13名患者都接受了 TIL 疗法。其中 6 名患者产生了临床应答，而其余 7 名患者没有响应，这与其他机构的经验相符。

所有患者在治疗前都有一组详细分析肿瘤微环境 (TME) 的对照样本。单细胞测序，多重免疫荧光显微镜 (mIF) 的结果表明，应答者的肿瘤更多地被 T 细胞浸润，并且浸润的 T 细胞表现出耗竭、TCR 信号激活、PD-1⁺、和具有 CD28 信号标记的细胞毒性表型。

为了进一步利用这些相关细胞，开发了 Neo-TIL 过程，该过程包括识别患者特异性的新抗原肽，并使用这些肽冲击自体 APC，以在非特异性 T 细胞扩增之前特异性扩增新抗原特异性 T 细胞 10 天。一些肿瘤相关抗原，如 MAGEA10、WT-1 和 HER2，也被使用。这个过程在多种肽和多种肿瘤组织类型之间非常有效，导致肿瘤特异性 CD8⁺ T 细胞的频率增加 10-100 倍，有时比例占到 75%。

有三个患者在接受 50-70 亿扩增的 Neo-TILs（其中 17-50% 为肿瘤特异性）治疗后被描述。其中一位患者达到了完全应答。第二位患者出现了快速的部分反应 (PR)，随后疾病进展，表现为免疫编辑表型（HLA 表达的丧失）。第三位患者的肿瘤在接受 TIL 疗法后曾经出现肿瘤消退，经历了一个标志着大量新的 T 细胞浸润的 PR，但肿瘤最终逃脱了免疫编辑的表型。

对原始肿瘤中的 TILs 的分析显示，应答肿瘤中的多种细胞类型之间有广泛而“嘈杂”的交叉对话，而非应答肿瘤则显示出缺乏交互的模式。多重免疫荧光显微镜用于研究细胞“邻居”，并揭示了在应答患者（包括肿瘤和周围的基质组织）中，密切交互的 CD8⁺PD1⁺ T 细胞和 CD11c⁺ DCs的强烈存在，这暗示这些是生成有效 TIL 产品的核心因素。

此外，根据通过 mIF 检测到免疫突触的存在，CYTOF 分析显示，表达 CD28 的 TILs 具有更强的效应和效应前体特征，并且在 IL-2 信号的标志中特别丰富。这一观察促使人们产生了基因工程的 OT-1 T 细胞，这些细胞表达 IL-2 变体（特异性结合 IL-2低亲和力受体βγ）、警报素 IL-33 和 PD-1 诱饵（最终被证明与活动无关）。

在刚刚发布的研究中，这些 T 细胞分化为一种新的“合成效应”状态，这种状态具有抗原暴露特征（但并未耗竭），高度细胞毒性（特别是通过 Gmzc 的表达标记）并显示出优越的代谢适应性。在冷肿瘤中，这些工程化的 T 细胞被证明非常有效，并且可以在输注后的 12 天内从 TME 中恢复。重要的是，这些细胞在没有淋巴细胞清除或支持性 IL-2 的情况下也能有效。

寻找适用于 CAR T 细胞疗法的高度特异性靶标是一项挑战，靶点在正常组织中的潜在高表达可能导致明显的靶向但非肿瘤的细胞毒性。GD2 就是一个典型例子，它在各种脑组织中的表达非常高。为了克服这个问题，人们为 CAR T 细胞开发了布尔 AND 逻辑环路，需要通过一个肿瘤特异性靶标的激活才能诱导表达针对第二个靶标的 CAR，从而启动细胞毒性。synNotch ，这种释放转录因子的环路就是其中之一。Kristen Vogt 提出了一个假设，认为可以通过在肿瘤微环境（TME）中找到的正常细胞上的 TME 特异性标记来激活该环路，从而激活针对肿瘤细胞特异性靶标的 CAR 表达，将细胞毒性限制在肿瘤区域内。

P-选择素在实体肿瘤的血管中和对辐射的反应中过度表达，因此被插入到以 CD19 为肿瘤特异性靶标的 synNotch CAR T 细胞中，作为驱动靶标。重组的 P-选择素、在靶细胞上顺式表达的 P-选择素或者在非靶细胞上反式表达的 P-选择素都能激活环路，导致针对 CD19 的细胞杀伤。然后，这种方法被应用到 GD2 CAR 系统中。

值得注意的是，GD2 是许多实体肿瘤的理想靶标，但是已知高亲和力的 GD2 CAR 由于在正常脑组织中的高表达而显示出致命的神经毒性。P-选择素门控的 GD2 CAR T 细胞显著减少了对脑组织的浸润和相关的神经毒性。在一个 P-选择素⁺GD2⁺ K562 皮下肿瘤模型中，静脉输注的 P-选择素门控 的CAR T 细胞能够控制肿瘤的生长，而且没有显示出对脑部的浸润。

Tebentafusp（Kimmtrak®）是一种具有创新性的、即用即取的双特异性蛋白，由抗CD3单链可变片段（scFv）和对gp100（YLEPGPVTA）-HLA*A02:01复合体有溶解性高亲和力的T细胞受体组成。最近，这种药物已在30多个国家获得批准，用于治疗转移性眼脉络膜黑色素瘤（mUM）患者。

与皮肤黑色素瘤相比，眼脉络膜黑色素瘤的肿瘤突变负荷较低，并且对检查点阻断反应较低。根据Koustubh Ranade的说法，多达50%的眼脉络膜黑色素瘤患者会发展为转移性疾病，肝脏是转移的主要部位。

在一项针对先前未接受治疗的HLA*A02:01阳性mUM患者的随机分配的3期临床试验中，使用Tebentafusp治疗的患者的中位总生存期为21.7个月，而研究者选择的治疗方法的中位总生存期为16.0个月（82%的患者接受了单药pembrolizumab治疗，13%的患者接受了ipilimumab治疗，6%的患者接受了dacarbazine治疗）。生存曲线在开始治疗后的1个月内就开始分离，Ranade指出，即将发布的数据中，使用Tebentafusp治疗的患者的生存曲线最终呈现长尾趋势。

不良反应（ARs）可以预测，可管理，并且与作用方式一致（例如，细胞因子释放综合症和皮疹）。大多数ARs在前3周内出现。在接受了三剂Tebentafusp治疗后的第16天取得的肿瘤活检中，肿瘤微环境被T细胞大量浸润，1型和2型干扰素通路高度诱导。

Ranade还介绍了另一种目前正在研发中的双特异性TCR-TCE，该药物针对的是癌症睾丸抗原PRAME，该抗原与HLA*A02:01复合体一起在各种实体瘤中表达。在一项1期剂量递增研究中，这种双特异性TCR-TCE在多种肿瘤类型中表现出了令人鼓舞的临床活性。

Johanna Olweus代替Marcela Maus进行了报告，其专注于TCR（T细胞受体）为基础的T细胞疗法的优势和分类。这种疗法通过识别所有细胞组分中MHC呈递的肽段，比CAR T细胞具有更广泛的潜在靶标集。到目前为止，大多数使用TCR工程化T细胞的试验都针对TAAs（肿瘤相关抗原，包括癌症睾丸和癌胎抗原），这些抗原在多个患者中共享，但通常显示出异质性和低表达。尽管针对TAAs的临床成功有限，但最近针对MAGE-A4或WT1的试验已显示出临床影响的迹象。也已经针对由单核苷酸变异产生的个性化新抗原进行了靶向。虽然新抗原是高度肿瘤特异性的，并有可能高度免疫原性，但通常只有很低比例的新抗原是免疫原性的。

在一项临床试验中，每位患者从自体T细胞中分离出多达3个新抗原特异性TCR，观察到的临床效果极其有限，16名患者中有5人的疾病稳定是最好的反应。这可能受到这些TCR低亲和力的影响。病毒性肿瘤抗原在病毒驱动的癌症中是一个高度且均匀表达的靶标，工程化的T细胞采用高亲和力的TCR针对HPV-E7表位，12名接受治疗的患者中有一半表现出部分反应。

一个新的靶标类别是特异性细胞靶标，利用其独特的生物学特征。例如，Olweus描述了她针对末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）的工作，这是一个对T细胞和B细胞早期分化至关重要的酶，但在成熟的循环细胞中不表达。这种在正常细胞中的短暂表达，但在各种造血恶性肿瘤中的持续过表达的靶标为工程化的TCR-T细胞疗法打开了一扇窗。使用针对TdT的高亲和力TCR，Olweus小组的结果显示出高度的肿瘤特异性，保护了正常的T和B细胞，以及体外和人源化小鼠中的胸腺发生和造血。

共有的，肿瘤蛋白新抗原，而不是个人新抗原，代表了另一个可能的靶标，尽管很少（约1%）在患者中产生自发反应。健康的供体可以是这个“被忽视的”抗原类别的TCR来源，Olweus描述了一个分离出的针对细胞因子受体Flt3突变的高亲和力TCR，这在AML（急性髓系白血病）中很常见。最后，由于肿瘤突变负荷和自发的T细胞浸润并不总是相关，那些未经基因编码的肿瘤抗原可能发挥作用。Olweus描述了两种来源于表观遗传调控剪接和翻译错误的抗原类别，它们可能为TCR工程化T细胞治疗提供更有前景的机会。总结时，Olweus强调了高度和均匀的抗原表达，以及识别高亲和力TCR的重要性。