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杂志名称：J Clin Invest

发表日期：2023.12.01

DOI：10.1172/JCI167728.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38038129/

影响因子：15.9

肿瘤中PD-L1表达的调控对于深入理解肿瘤免疫逃逸和改进现有的抗肿瘤免疫疗法至关重要。在这里，我们描述了一个基于CRISPR的筛选平台，并确定了ATXN3作为PD-L1转录的正向调节因子。TCGA数据库分析显示，在超过80%的人类癌症中，ATXN3与CD274呈现正相关。肿瘤微环境因素，包括炎症性细胞因子IFN-γ和缺氧，通过保护它们的下游转录因子IRF1、STAT3和HIF-2α，促进了ATXN3诱导的PD-L1转录。此外，ATXN3作为AP-1转录因子JunB的去泛素化酶，表明ATNX3通过多条途径促进PD-L1表达。针对性删除癌细胞中的ATXN3大幅降低了IFN-γ和缺氧诱导的PD-L1表达，并因此在小鼠中增强了抗肿瘤免疫，这些效果通过PD-L1重构部分逆转。更重要的是，肿瘤中ATXN3的抑制改善了检查点阻断抗肿瘤免疫疗法的临床前疗效。重要的是，人类肺腺癌和黑色素瘤中ATXN3的表达增加，其水平与PD-L1及其转录因子IRF1和HIF-2α呈正相关。总之，该研究确认了一个之前不为人知的去泛素化酶ATXN3作为PD-L1转录的正向调节因子，并为靶向ATXN3以增敏检查点阻断抗肿瘤免疫疗法提供了理由。

本研究利用CRISPR筛选技术，首次将去泛素化酶ATXN3确定为PD-L1转录的正向调节因子，揭示了ATXN3对肿瘤免疫逃逸的促进作用。通过分析TCGA数据库，研究者发现ATXN3与PD-L1在大多数癌症类型中表现出显著的正相关性。研究还进一步阐明了ATXN3是如何通过影响下游转录因子IRF1、STAT3和HIF-2α以及JunB来促进PD-L1的表达，这些途径在肿瘤微环境中特别活跃。

该研究的创新之处不仅在于发现了一个新的调控PD-L1表达的分子机制，而且还在实验模型中证明了抑制ATXN3可以增强抗肿瘤免疫反应，并提高检查点阻断治疗的效果。这意味着ATXN3可能成为一种新的治疗靶点，通过抑制ATXN3来增强肿瘤免疫疗法的疗效。在临床上，ATXN3的表达水平与PD-L1的表达及其关键转录因子有正向关联，暗示了ATXN3在肿瘤发生和免疫逃逸方面可能扮演的关键角色。这一发现不仅有助于我们更好地理解肿瘤免疫逃逸的分子机制，而且为开发新型抗肿瘤免疫疗法提供了新的思路。

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