免疫系统不仅能够预防和抵御严重感染。如第35章所述，它还可以对抗肿瘤。为实现这些目标，免疫系统形成了强有力的效应机制。因此免疫系统失控会造成相当大的损害，而自身的免疫应答失控也会导致自身免疫性疾病。例如，I型糖尿病和类风湿性关节炎，都会出现严重症状甚至威胁生命。此外，对一些无害环境物质的免疫反应可能会导致过敏。在美国，最严重的过敏反应每年都会导致数百人死亡。这些例子说明了当免疫反应不受调控时会出现严重的后果。本章的其余部分则描述了免疫系统的调节机制。

免疫系统对自身抗原和无害的环境抗原具有耐受性。耐受性可以被定义为“免疫系统对其能够识别和攻击的分子处于无反应状态”。换句话说，虽然表达自身或无害环境抗原受体的细胞在受体基因重排过程中产生，但这些细胞会被杀死或无法发挥作用。

我们机体内涉及多个“检查站”，以防止自身免疫或过敏的破坏性影响。如上图：

①对自身抗原的耐受是通过胸腺和骨髓的中枢耐受和所有其他组织的外周耐受来实现的。外周耐受涉及多种不同的机制，第15章介绍了其中一些机制。

②无害的环境抗原在胸腺或骨髓（中枢免疫器官）中不表达，因此对这些抗原的耐受是通过外周机制实现的。

B细胞和T细胞的耐受机制略有不同。耐受机制在Table 18.1中进行了总结。发生自身免疫性疾病，如糖尿病、类风湿性关节炎、过敏是很常见的，这表明中枢和外周耐受机制失常的频率相当高。了解这些机制有助于了解这些疾病的治疗方法。本章回顾并讨论了中枢耐受以及外周耐受的机制。

Table18.1 B细胞和T细胞T细胞耐受的主要特征

骨髓中识别自身抗原的未成熟B细胞经历阴性选择后发生凋亡。而对于胸腺中T细胞来说，这个过程更为复杂。

①不识别自身MHC的胸腺细胞不能成功地被阳性选择而凋亡。（即只有识别MHC的胸腺细胞才存活）

②大多数以高亲和力识别自身多肽和自身MHC的胸腺细胞也会死于凋亡(阴性选择)。

③一些识别自身肽和自身MHC的CD4+胸腺细胞成为T调节细胞(Tregs)(Fig. 15.3)。

通过这些机制，95%到99%的胸腺细胞在胸腺的选择过程中死亡。离开胸腺的细胞不能以高亲和力识别自身多肽和自身MHC，除非是调节性T细胞。

离开胸腺的幼稚T细胞受到第二个检查点的影响：外周耐受。

免疫特权部位是指发育过程中免疫细胞未接触过部位。①T细胞不会在免疫特权组织中循环。②免疫球蛋白(Ig)也可能不能在显著水平上扩散到这些组织中。③免疫特权组织包括中枢神经系统、眼睛和生殖器官等对免疫系统有一定物理障碍的器官组织。例如，Ig分子很难通过血脑屏障扩散，因此脑脊液(CSF)中的IgG水平不到血液中的百分之一。④共刺激分子的水平很低，T细胞不能被激活。⑤最后，Fas配体(FasL)在某些免疫优势部位表达，FasL诱导进入这些组织的T细胞凋亡。

免疫特免权只在动态平衡中起作用。如果这些器官中的任何一个因创伤而受损，或者因感染引发炎症，该器官的巨噬细胞会将抗原从组织运送到所属的淋巴结，从而引发潜在的免疫反应。先天免疫系统引发的炎症会影响细胞黏附分子(CAM)的表达，从而使T细胞开始在这些组织中循环。

胎盘和胎儿是一种特殊类型的免疫特权组织。如果T细胞进入胎盘，就会被阻止发挥作用，而IgG则通过胎盘保护发育中的胎儿。

第16章中讲解到，T细胞需要协同刺激才能被激活。共刺激作用通常由APC或附近对感染有反应的其他细胞提供。如果T细胞在没有共刺激的情况下识别MHC分子上的抗原，T细胞将不会有反应，并将进入一种被称为无能的休眠状态(Fig. 18.1A)。

休眠的T细胞并没有死亡并且可以存活一段时间。如果在未来的某个时候提供共刺激因子，可以逆转其休眠状态而被激活。这个机制对疫苗的发展有重要意义，重组蛋白疫苗效果不是很好，虽然蛋白质是由APC处理并被CD4+T细胞识别，但由于缺乏协同刺激作用，不会发生免疫反应。为了克服这一点，疫苗中加入了一种佐剂。佐剂是一种能够刺激先天免疫系统从而提供协同刺激的物质从而提高疫苗的“免疫原性”。许多疫苗使用非常温和的佐剂，例如，氢氧化铝(明矾)用于乙肝疫苗。在未来，将开发更有效的佐剂来制造更多的具有免疫原性的疫苗(第25章)。

不依赖T细胞辅助的B细胞可以在没有T细胞帮助的情况下对多糖产生反应(第14章)。然而，大多数对蛋白质抗原有反应的B细胞如果没有接受T细胞的帮助，功能就会丧失(Fig. 18.1B)。因此，如果T辅助细胞因为耐受机制而不再能够提供帮助，那么参与任何同一免疫反应的B细胞也将无法发挥作用。

活化诱导的细胞死亡(AICD)发生在反复暴露于同一抗原的T细胞中。这些T细胞会同时表达Fas和FasL，之后要么自杀，要么被邻近细胞杀死。这些T细胞将永远从T细胞谱系中消失(Fig.18.2)。最终，应答T细胞的克隆被永久清除。

Fig18.1T细胞(A)和B细胞(B)的缺乏分别会导致细胞因缺乏共刺激或T细胞帮助而丧失功能

调节性T细胞以抗原特异性的方式施加外周耐受。和其他CD4+T细胞一样，它们也有针对MHC II类和抗原肽的抗原受体。调节性T细胞对自身抗原和无害的环境抗原都有特异性，因此在预防自身免疫和过敏反应方面有一定的作用。

Figure 18.3显示了两种不同类型的调节性T细胞。T细胞在胸腺成熟过程中产生自然调节T细胞(nTregs)。胸腺细胞以高亲和力识别自身抗原和MHCII类分子(Fig.15.3)，主要的转录因子FOXP3被激活，引导细胞朝着调节性T细胞分化。虽然自然调节T细胞在胸腺发育，但它们也参与外周的耐受。

诱导性调节T细胞是在特定条件下由外周原始T细胞分化而来的一种调节性T细胞。例如，在胃肠道中，转化生长因子β(TGF-β)由上皮细胞和树突状细胞分泌。如果肠系膜淋巴结中的幼稚T细胞在抗原刺激过程中暴露于转化生长因子-β，它可能会成熟为诱导性调节T细胞。这个过程被称为耐受(见Box18.2)。这样在进化上的好处是，从食物或无害肠道细菌中提取的多肽不会引发免疫反应。此外，当抗原重复暴露时，它也可以被诱导。在其他情况下，免疫抑制药物会“迫使”第一次识别抗原的幼稚T细胞成为它的调节者。这在移植中有相当大的好处，对其他医学分支也有影响，在这些分支中，抑制免疫反应是可取的，这就是为什么对诱导性调节T细胞的研究发展迅速。尽管这里没有详细描述它们，但你可以在其他地方读到关于Th3和Tr1 细胞的信息，它们很可能是调节性T细胞的子集。

Fig 18.2 激活诱导的细胞死亡(AICD)驱动T细胞使用Fas和Fas配体(FasL)杀死自己或彼此

Fig 18.3 左图，胸腺产生自然T调节细胞(nTreg)，肠系膜淋巴结产生诱导性T调节细胞(iTreg)。一个T reg通过分泌白细胞介素10(IL-10)来抑制邻近的T辅助细胞(TH)

当调节性T细胞识别抗原时，它们可以通过分泌细胞因子白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β来抑制邻近的T细胞。可能还涉及其他机制，例如，调节性T细胞也能够通过直接接触来抑制T细胞。Treg附近抗原的T细胞将无法做出应答。因此，调节性T细胞是一种确保抗原耐受性的有效手段，因为一个调节性T细胞能够抑制许多邻近的T细胞对抗原做出反应。

在本章中，了解佐剂如何帮助制造有效疫苗。Boxes 18.1和18.2描述了耐受性的更多临床含义。Table 18.2显示了有利于免疫反应或耐受的因素。

Table 18.2 有利于免疫T耐受或免疫应答的因素