免疫学拾遗-第29章：抗体介导的超敏反应（II型）-OncoLab学术导航

导读

Ⅱ型超敏反应是免疫球蛋白G(IgG)或IgM与细胞表面结合的结果。抗原抗体结合后常常通过激活补体或因为抗体结合红细胞上特异抗原而导致红细胞的损伤，这被称为免疫介导性溶血。同时，抗原抗体结合也可能损害实体组织，在实体组织中，抗原可能是细胞或细胞外基质的一部分(例如基底膜)。少数情况下，抗体可能通过与激素受体结合来改变细胞的功能，这一途径在自身免疫性甲状腺疾病中得到了证实。超急性移植排斥反应也是II型超敏反应的一种，将在第34章中进行讨论说明。

免疫介导性溶血

红细胞抗原

红细胞表达多种抗原。恒河猴血型系统和ABO血型系统均包含孟德尔式遗传的等位基因(Fig. 29.1)。但是，在遗传学和免疫学方面，临床重要实验动物恒河猴的血型系统和ABO血型系统是不同的。

恒河猴血型系统由三个位点组成：C、D和E，其中D是最重要的。大多数个体表达D位点抗原，因此为Rh阳性。而大约六分之一的人是D缺失型等位基因的纯合子，他们不表达D抗原，因此是Rh阴性。D是一种传统的蛋白质抗原，Rh阴性的个体在接触该抗原后会产生抗D抗原的IgG(见Fig. 29.1A)。

A和B血型抗原是产生于红细胞表面的寡糖分子。这些糖分子以共显性方式遗传：一个人可以遗传A抗原(A血型)、B抗原(B血型)、A和B两者(AB血型)或都不遗传(O血型)。A抗原和B抗原类似于细菌上表达的寡糖，B1细胞产生的天然抗体可以识别A抗原和B抗原(第14章)。因此抗A抗体和抗B抗体（lgM天然抗体）是为抵御细菌而产生的，它们能够与A或B红细胞抗原发生交叉反应。而O血型的人，即既没有遗传A抗原也没有遗传B抗原，无论是否接触过这些抗原，他们从出生起就会产生抗A和抗B的IgM天然抗体。遗传了A抗原但没有遗传B抗原的个体只产生抗B抗体，以此类推。(见Fig. 29.1B)。

而其他的红细胞抗原是非等位的。每个人的红细胞抗原都表达相同的分子，例如，成人红细胞表面表达I抗原。I抗原为正常的自身抗原并且通常不会诱导机体产生抗-I抗体(见Fig. 29.1C)。

ABO血型系统和恒河猴血型系统的抗原是同种异体抗原——它们因人而异。当细胞从一个人转移到另一个人身上时，例如在输血或怀孕期间，针对这些抗原产生的抗体可能会导致II型超敏反应。

恒河猴血型系统和I系统的抗原也可以作为自身抗原。当它们成为自身免疫的靶点时，也可能会导致II型超敏反应。

Fig. 29.1 血型系统涉及的基因(橙色)、抗原(黄色)和同种异型抗体(蓝色)。同种异型抗体是暴露于D后针对A抗原和B抗原自发产生的。如图所示，D和I可能成为自身抗原的靶标。

Fig.29.2 免疫溶血机制。免疫球蛋白M(IgM)抗体在免疫溶血方面比IgG抗体更危险。

抗红细胞抗体

在某些类型的自身免疫性溶血性贫血(AIHA)中，抗红细胞抗原的IgM抗体作为抗A、B抗原的天然抗体或作为抗I抗原的自身抗体产生。IgM抗体能有效激活补体，并通过激活膜攻击复合物迅速造成损害(Fig. 29.2)。

IgG抗体针对Rh抗原产生，可能是对同种异型抗原刺激的反应(见Box 29.1)，也可能是在某些类型的AIHA中产生。IgG激活补体并不那么有效，也不会导致体循环中的溶血。相反，与IgG结合的红细胞会被肝和脾中常驻巨噬细胞上的Fc受体识别，然后被lgG包裹的红细胞在吞噬作用下溶解。

免疫介导的溶血类型

同种异型免疫溶血

Rh抗原与传统抗原一样，需要暴露才能产生IgG抗体。而由Rh抗原引起的同种异型免疫溶血最常发生在妊娠期间，当抗Rh抗原的IgG抗体穿过胎盘，会导致新生儿溶血病。如Box 29-1所述，这些IgG抗体对红细胞的破坏较为缓慢，原因在于被IgG包裹的红细胞经脾脏中巨噬细胞上Fc受体识别的这一过程较缓慢。

ABO血型系统的不相容是导致严重输血反应的最常见原因。例如，一个需要输血的A型阳性个体具有对抗B型阳性细胞天然抗体，如果不慎输注B型阳性细胞，体循环中会迅速发生溶血，因为超敏反应可以在供体细胞进入受者后的几秒内发生。IgM反应非常快，五聚体IgM能够有效激活补体，每个IgM分子都能够有效聚集抗原，而且由于Fc组分数量较多，激活了早期经典补体级联反应。

用于输血的血液主要是含有红细胞和极少抗体的血浆。输血前必须检查受血者的抗体与捐献者的红细胞抗原是否相容，大多数常规临床要采取相当多的预防措施，以确保患者接受正确血型的血。不匹配的输血应该是可以100%预防的，但每年都有少数由输血错误造成的死亡(见Box29.2)。紧急情况下，当实验室没有时间确定接受者的血型时，可以给任何类型的接受者输O型血（既没有A抗原也没有B抗原）。

自身免疫性溶血

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）可能是由感染或药物引起(见Box 26.2)，也可以是全身性自身免疫性疾病的一部分，如系统性红斑狼疮(SLE；第30章)。自身抗体也可以由慢性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤等疾病中B细胞的恶性克隆产生，但是在大多数AIHA病例中，该观点并未得到证明。而红细胞抗原也可以成为IgG和IgM自身抗体的靶标，最常见的AIHA是由抗Rh抗原的IgG自身抗体引起的。被抗体包裹的红细胞会被脾脏缓慢地清除，因此这种贫血发病是渐进的过程。

当IgM抗体引起AIHA时，其靶点通常是I抗原，补体激活后导致血管内溶血更加迅速，机体更加危险。IgM抗体的另一个特点是，它们通常在37°C以下时，结合红细胞的效果最好。较冷的血凝素可以使红细胞聚集在手部和脚部的血管中，从而造成机体缺血性损伤。与之类似的同种异型免疫和自身免疫过程也会影响血小板和中性粒细胞。

针对实体组织的II型自身免疫性超敏反应

自身抗体也可以攻击和破坏固体组织的成分。例如，在Goodpasture综合征中，IgG自身抗体会与肺和肾小球基底膜上的一种糖蛋白结合。随后，抗基底膜抗体激活补体，从而引发炎症反应。因此通过间接免疫荧光在患者血清中发现抗肾小球基底膜抗体则可以诊断为GoodPasture综合征(Fig. 29.3)。还有其他类似情况，IgG抗体会与其他细胞或组织成分结合。例如，在皮肤起泡的疱疮中，抗体结合在细胞间桥粒连接蛋白上；在重症肌无力患者中，IgG与骨骼肌中的乙酰胆碱受体结合，导致肌无力。这些疾病与AIHA的一个共同特点是可以通过检测血液样本中的自身抗体做出诊断，通过清除或阻断自身抗体达到治疗的目的。

Fig.29.3 用间接免疫荧光检测这位Goodpasture综合征患者的自身抗体。肾组织作为靶抗原，沿肾小球基底膜可见线状染色，与周围的肾小管相比，基底膜似乎“亮起”。

II型超敏反应和影响细胞功能的抗体

还有一些情况是抗体与细胞结合并影响其功能。这些抗体可以轻微地影响靶器官的功能，但不会造成严重的靶器官损伤，比如格雷夫斯病(Graves Disease)。

格雷夫斯病

格雷夫斯病是引起甲状腺功能亢进最常见的原因，通常有该疾病家族史的年轻女性容易患该病(见Box 29.3)。格雷夫斯病与人类白细胞抗原(HLA)等位基因DR3有关。甲状腺受到一种与促甲状腺激素(TSH)受体结合的自身抗体的刺激(Fig. 29.4)，这种抗体模拟了荷尔蒙的作用。因此，该病是一种特殊的II型超敏反应。患病孕妇的甲状腺刺激抗体IgG可以穿过胎盘，导致暂时性的新生儿甲状腺功能亢进症。同时，格雷夫斯病也被认为与眼球突出(突眼)有关，突眼是由于T细胞渗入眼眶引起。

Fig.29.4 格雷夫斯病。针对促甲状腺激素(TSH)受体的自身抗体模拟激素的作用。

BOX 29.1 新生儿溶血病

妇女，孕29周就诊，她是来自发展中国家的难民，育有1子，体健。在接下来的几周里，胎儿没有异常，但这名女子经检查发现是Rh阴性,进一步的检测表明她有恒河猴D抗原的抗体。怀孕34周时，超声波扫描显示胎儿窘迫的迹象（指胎儿在宫内有缺氧征象,危及胎儿健康和生命）。引产后，一个女婴诞生了，这个婴儿严重贫血，婴儿血液的库姆斯试验呈阳性，诊断为新生儿溶血病(Fig. 29.5)。

如果Rh阴性的妇女怀的是Rh阳性胎儿，且胎儿细胞渗入母体循环，母亲就会产生抗体。这一过程可能发生在怀孕期间，特别是在分娩期间(Fig. 29.6)。恒河猴的抗原与常规抗原一样，因此免疫球蛋白G(IgG)抗体水平随着怀Rh阳性孩子的次数增加而增加。产生的IgG抗体穿过胎盘，与胎儿红细胞结合，然后在胎儿脾脏和肝脏中被破坏。

新生儿溶血病可通过交换输血来治疗，这是一种用供体Rh阴性细胞取代胎儿红细胞的技术，且新生儿溶血病是完全可以通过注射抗D抗体来预防的(Fig. 29.7)。仅极少数抗A或抗B抗体会导致新生儿溶血病，这是因为IgM天然抗体不会主动通过胎盘转运。

Fig.29.5 库姆斯试验检测包被抗体的细胞。在健康儿童(A)中，加入抗人免疫球蛋白G(IgG)没有作用，而在患有新生儿溶血病(B)的儿童中，抗人IgG使红细胞交联，导致凝集。

Fig.29.6 新生儿溶血病。

Fig.29.7 应给Rh阴性孕妇和Rh阳性儿童注射抗-D抗体。抗D抗体是一种被动免疫疗法，只要使用得当，可以预防新生儿溶血病。

BOX 29.2 输血反应

48岁患者男性，在搭桥手术中失血过多，他的外科医生决定输注3个单位的红细胞。病人的血型在手术前进行了检查，确认是A型血，已经提前为他准备了几个单位的血液。第一个单位的血没有造成任何问题，第二个单位的血液在下午4点25分开始输送，下午4点30分，病人感觉到全身疼痛和呼吸困难，同时血压下降，体温达到39.6摄氏度。

当输血停止后，临床医生注意到，这个单位的血是为另一位同名患者准备的，这个血液单位血型是AB型。随后，医生立即采取相应措施抢救该病人，他的病情逐渐好转。

因为他的血型是A型，所以他有针对B型的(“天然”)免疫球蛋白M(IgM)抗体。一旦AB型红细胞进入患者的血液，它们就会与抗体发生反应，激活补体，并触发膜攻击复合体，几秒钟内就会造成溶血。补体通过经典途径被激活，导致大量的过敏性毒素C3a和C5a(第20章)产生。这些物质会反过来激活先天免疫系统，继而引发全身性炎症反应综合征(SIRS)(第21章)。

许多严重的输血反应是由ABO血型不合引起的，这些因ABO血型不合而导致的溶血都可以通过严格管理输血来预防。

BOX 29.3 Graves病

62岁的妇女描述感到焦虑、不安。她的医生注意到她有甲状腺肿大、脉搏加快的情况，这两种现象都是甲状腺机能亢进的症状。同时她还患有眼球突出症(Fig. 29.8)。血液测试显示她的甲状腺过度活跃，而且她有甲状腺过氧化物酶和促甲状腺激素受体的自身抗体，这些都是格雷夫斯病的诊断依据。明确病症后，她接受了抗甲状腺药物的治疗，症状有所改善。