上期内容：肿瘤免疫学-第38章 血液肿瘤免疫肿瘤学研究现状（上）

38.3 博纳吐单抗:复发/难治性ALL的新希望

尽管在过去三十年中，儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗取得了显著进展，但在10-20%的病例中，标准治疗仍然会失败。在成人ALL中，只有一半的患者能在5年内保持无病生存，复发后的预后依然不容乐观。

B-ALL白血病细胞上表达多种表面抗原，如CD19、CD20和CD22。这些受体虽然在正常B细胞从前B细胞晚期到浆细胞分化的过程中都有表达，但在造血干细胞中并不存在。此外，从利妥昔单抗的使用经验中我们知道，CD20的抑制通常只会引起短暂的B细胞耗竭，并且与罕见的免疫抑制并发症相关。

早期使用标准单抗输注方案进行的双特异性抗体（BsAb）临床试验结果不佳，且耐受性较差。然而，在猕猴模型中进行的初步研究揭示了这些分子独特的药代动力学特性。与利妥昔单抗等单克隆抗体的21天半衰期相比，BsAb的半衰期极短，仅为2小时。

基于这些临床前药代动力学数据，研究者们改用迷你泵进行连续28天的blinatumomab输注，以维持药物的稳定浓度，从而提高疗效和耐受性。

在复发/难治性成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，两项II期试验的成功结果促使FDA于2014年12月批准了Blinatumomab，随后EMA也在2015年11月给予批准。在MT103-206试验中，36名患者连续接受Blinatumomab治疗，结果显示69%的患者达到了完全缓解（CR）或血液系统部分恢复的完全缓解（CRh）。值得注意的是，在早期的I期试验中，中枢神经系统不良事件被认为是最显著的并发症，导致部分患者不得不中止治疗。

在一个大规模的验证性II期试验中，这些前所未有的结果在189名患者中得到了进一步验证。无论患者是否接受过同种异体造血干细胞移植，CR或CRh的发生率相似，分别为42%和45%。特别值得一提的是，在52名达到CR或CRh的患者中，有32名患者随后接受了同种异体造血干细胞移植。

最近，III期TOWER试验进一步确认了Blinatumomab在复发/难治性ALL成人患者中相较于标准治疗的优势。在纳入的405名患者中，Blinatumomab组的中位总生存期（OS）为7.7个月，而化疗组仅为4.0个月。Blinatumomab治疗还导致了更高的完全缓解率（34% vs 16%，p = 0.01）。在毒性方面，研究显示两组中3级不良事件的发生率相当。

在儿童复发/难治性ALL中，Arend von Stackelberg发表了一项包括90多名儿童的I/II期研究。在接受最佳剂量治疗的70名患者中，39%达到了完全缓解，52%达到了最小残留病灶的完全缓解。基于两年的随访数据，中位OS为7.5个月，超过20%的患者在随访期结束时仍然存活。

PD-1/PD-L1轴由程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1和PD-L2）组成，是维持外周免疫耐受的重要生理机制之一。它在控制细胞毒性T细胞反应的强度方面起关键作用，并且与许多其他抑制性受体途径不同，PD-1/PD-L1轴在几乎所有类型的炎症条件下都有描述。PD-1主要在活化的T细胞和B细胞上表达，T细胞上的PD-1表达是由T细胞受体（TCR）依赖的激活所诱导，尽管其表达水平和时间窗取决于刺激的强度和持续性。PD-L1和PD-L2通常由某些巨噬细胞亚群表达，但在多种造血细胞和非造血细胞中，也可以被各种炎症细胞因子诱导表达。PD-1/PD-L1轴通过抑制T细胞的核心功能（如细胞因子产生、增殖和细胞毒性颗粒形成）来调节免疫反应。

在CAR-T细胞疗法的早期试验中，有报告显示出现了危及生命的细胞因子释放综合征（CRS），需要使用IL-6抑制剂托珠单抗（tocilizumab）进行治疗。为了预防严重的CRS，特别是在细胞计数超过15 × 10⁹/L的患者中，建议在治疗前预先使用地塞米松。Blinatumomab治疗中，神经系统事件被报告为最具挑战性和意想不到的毒性反应，包括癫痫发作、失神发作和意识模糊等症状。尽管潜在机制尚不完全清楚，但这些症状可能与中枢神经系统短暂性神经炎症的刺激有关。活化的T细胞可以穿过血脑屏障，引发毒性炎症反应。为此，发布了相关指南，以帮助预防和管理这些神经毒性反应，建议采用地塞米松预防并根据需要调整剂量。

38.4 BiTe在非ALL血液系统恶性肿瘤中的应用

BiTe疗效的概念已在急性淋巴细胞白血病（ALL）中得到验证，类似的物质正在测试其他适应症：

1. AMG330：这是一个靶向CD3/CD33的双特异性抗体，在急性髓性白血病（AML）中的临床前研究显示，靶向CD33可以有效地募集和扩增T细胞。目前，AMG330正在进行I期临床试验（NCT02520427）。

2. 布利纳单抗：在21例经过重度预处理的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，布利纳单抗显示出一定的疗效。在一个治疗周期后，总有效率为43%，其中19%的患者达到了完全缓解（CR）。进一步的研究正在进行中。

3. 多发性骨髓瘤：针对多发性骨髓瘤的BiTe疗法正在I期临床前研究中进行，其中包括靶向B细胞谱系中特定表位的化合物，如BCMA跨膜激活剂和钙调节剂，仅在B细胞或We-1上表达。

Blinatumomab作为一种免疫调节药物，具有重要的治疗价值。然而，尽管这些药物在复发/难治性ALL患者中显示出良好的疗效，许多患者仅获得了短暂的缓解，这些药物通常仍被用作同种异体造血干细胞移植的桥梁。为提高治疗效果，临床试验正在探索在早期患者中使用BiTe，并将其与其他免疫治疗药物联合使用。这些新策略有望提高抗癌效果和治愈率，可能会改变我们对血液系统恶性肿瘤的治疗方式。

38.5 免疫检查点抑制剂(或激活剂)

T细胞衰竭导致的免疫反应缺陷是许多类型癌症免疫逃逸的共同特征，这是本书将深入探讨的主题。阻断抑制性受体CTLA-4和PD-1的临床试验在实体肿瘤中取得了前所未有的成功，证明了这种治疗方法的巨大潜力。在本节中，我们将回顾免疫检查点抑制剂（ICB）在血液系统恶性肿瘤中最重要的临床试验。

抗PD-1阻断在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中的验证

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是最早尝试免疫检查点阻断的血液系统恶性肿瘤之一，因为它提供了一个独特的模型来研究PD-1/PD-L1轴的抑制效果。染色体9p24.1位点（包括PD-L1、PD-L2和JAK2）的反复扩增或EBV感染，都会导致Hodgkin和Reed-Sternberg细胞表面PD-L1和PD-L2的高表达。

Nivolumab是一种靶向PD-1的全人IgG4单克隆抗体。在23例复发/难治性cHL患者中进行的I期关键试验显示了显著的临床成功，并因此于2016年获得批准(Table 38.1)。Nivolumab的安全性良好，在经过大量预处理的患者中显示出令人印象深刻的疗效，客观缓解率达到了87%（20/23），其中17%为完全缓解，70%为部分缓解，24周无进展生存率（PFS）为86%。

Table 38.1 总结了免疫检查点抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的临床试验结果

该试验在失败后招募了80名患者，这些结果已在一项已发表的II期试验中得到验证。该试验招募了80例自体干细胞移植（SCT）和Brentuximab Vedotin（BV）治疗均失败的患者。另一种抗PD-1单抗Pembrolizumab在Ib期KEYNOTE-013试验中也显示出类似的疗效，但其总体缓解率（ORR）为65%，略低于Nivolumab。

在同种异体SCT失败后，Nivolumab在cHL中的应用显示出一定的疗效，尽管存在引发急性移植物抗宿主病（GVHD）的风险。特别是，对于在同种异体SCT前接受Nivolumab治疗的患者，早期严重移植相关并发症的发生率高于预期，包括几例致命的急性GVHD。这一现象值得进一步研究。

迄今为止，只要PD-1抑制剂对患者仍有益处，医生通常会继续开处方。在黑色素瘤的治疗中，一些患者已使用PD-1抑制剂长达两年之久。然而，对于响应治疗的患者来说，PD-1抑制剂的最佳治疗持续时间仍然是一个悬而未决的问题。

38.6 其他血液系统恶性肿瘤中的检查点阻断疗法

我们能否期望抗PD-1疗法在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）之外的其他血液系统恶性肿瘤中也取得成功？早期临床试验的初步结果显示，单药阻断PD-1或CTLA-4在这些疾病中的疗效较低，原因尚不明确。

关于检查点阻断治疗NHL的首个研究是一项使用抗CTLA-4单抗Ipilimumab的I期试验，其总体缓解率（ORR）仅为11%，令人失望。然而，有一名弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者获得了超过31个月的完全缓解，另一名滤泡性淋巴瘤（FL）患者的部分缓解持续了19个月，这表明即使在侵袭性疾病中，检查点阻断可能也具有治疗潜力。

基于一项I期研究的结果，研究者在66名高风险DLBCL或原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者自体干细胞移植（SCT）后，试验了人源化抗PD-1单抗Pidilizumab，以验证PD-1阻断能否帮助根除残留疾病并改善无进展生存期（PFS）的假设。结果显示，16个月时的PFS为72%。有趣的是，Pidilizumab在移植后有可测量疾病的患者中导致34%的明显完全缓解。此外，PET扫描阳性的患者在16个月时的PFS为70%，这一结果对于这个非常高风险的患者群体来说是相当有利的。

在另一个研究中，Pidilizumab联合利妥昔单抗治疗复发性利妥昔单抗敏感FL的ORR和CR分别为60%和52%(Table 38.1)。尽管这些结果似乎比单独使用利妥昔单抗的预期要高，但联合治疗的使用使得结果的解释更加复杂。在单药治疗方面，Nivolumab在多种类型的NHL中也显示出抗肿瘤活性，其中FL和DLBCL的ORR分别为40%和36%，一些达到完全缓解的患者其疗效持续时间超过12个月。

总之，NHL对PD-1或CTLA-4抑制的敏感性似乎低于霍奇金淋巴瘤（HL），但目前更多的患者正在参加联合不同免疫检查点抑制剂（ICBs）的临床试验。值得注意的一个例外可能是PMBCL亚型。PMBCL与cHL具有相似的生物学特征，包括由于9p24.1位点扩增或其他机制导致的PD-L1过表达，这表明PD-1/PD-L1阻断可能在PMBCL中也有效。由于该病较为罕见，临床数据有限。在一项Ib期试验中，两名PMBCL患者对Nivolumab表现出临床反应。KEYNOTE-013试验中PMBCL独立队列的初步结果显示，经过重度预处理的患者的意向治疗ORR为40%。

Pembrolizumab在复发性PMBCL患者中的应用结果（NCT02576990）将有助于阐明PMBCL在PD-1阻断治疗中的反应是否与cHL相当。

尽管PD-L1在浆细胞中有表达，但Nivolumab治疗多发性骨髓瘤（MM）的初步结果并不理想。虽然63%的患者病情稳定，但没有患者达到客观缓解。参与Pembrolizumab I期临床试验的一名MM患者病情稳定，持续时间超过一年。这些结果表明，单独阻断PD-1轴可能对MM疗效有限。

随着研究的深入，科学家们对PD-L1在浆细胞、浆细胞样树突状细胞（DC）和髓源性抑制细胞（MDSC）中的作用越来越感兴趣，因为这些细胞在MM的发病机制中扮演着重要角色。目前，有多个临床试验正在评估抗PD-L1单抗Atezolizumab和Durvalumab单独使用或联合使用的效果。

此外，Pembrolizumab与Revlimid（来那度胺）和地塞米松或泊马度胺联合使用的方案也在研究中，早期临床试验显示这些组合疗法具有良好的耐受性，并表现出一定的潜力。

临床前数据表明，骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）可能对PD-1/PD-L1或CTLA-4通路的抑制敏感。有趣的是，一些研究显示，暴露于低甲基化剂地西他滨后，PD-L1和PD-L2的表达会出现剂量依赖性上调。尽管如此，PD-1抑制在AML中的效果仍然有限。相关临床试验的数据主要以摘要形式在会议上发表，结果尚不成熟，难以得出明确结论，但初步结果显示在部分患者中确实存在一定的活性。

在异基因干细胞移植后进行的I/Ib期试验中，Ipilimumab显示出一定的疗效，包括4例髓外AML患者和1例由MDS转化而来的AML患者达到了完全缓解（CR）。然而，正如在NHL中观察到的那样，免疫检查点抑制剂作为单一药物在髓系恶性肿瘤中的疗效可能有限。这为联合治疗提供了理论依据，以增强PD-1或其他免疫检查点抑制剂的抗肿瘤和免疫原性作用。

30多年来，免疫疗法一直处于血液学的前沿，其先驱工作描述了移植物抗白血病(GVL)效应的抗癌活性，从而发展了同种异体移植(HSCT)。然而，移植物抗宿主病(GVHD)仍然是HSCT患者预后的主要障碍。

随后，利妥昔单抗证明了单克隆抗体单独使用或与标准化疗联合使用的卓越疗效，彻底改变了我们治疗癌症的方式。尽管有这样的成功案例，但几十年来免疫系统在癌症治疗中的作用一直被低估。直到最近，人们才认识到肿瘤具有通过激活负调控通路来抑制浸润性T细胞的独特能力，这一发现促使免疫肿瘤学领域前所未有地批准了多种免疫调节药物。

尽管有许多积极的试验成果，免疫检查点调节领域仍处于早期发展阶段。虽然抗PD-1单抗在治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）方面取得了突破性进展，但需要注意的是，ICBs（免疫检查点抑制剂）只能提供长期的疾病控制。为了进一步改善患者的预后，确定抗PD-1治疗在cHL中的最佳使用时机以及是否与BV（Brentuximab Vedotin）化疗联合使用以提高疗效是至关重要的。

在这一背景下，临床试验正在评估PD-1阻断与一线化疗结合的潜在益处。例如，KEYNOTE-204研究（NCT02684292）正在比较自体HSCT（造血干细胞移植）后复发性cHL患者接受Pembrolizumab或BV维持治疗的效果，类似于AETHERA试验。目前，在其他血液病患者中，PD-1或CTLA-4阻断剂的疗效尚不如在cHL中显著，这值得进一步研究，特别是在血液肿瘤的免疫肿瘤学研究中。

临床前数据表明，新型药物如免疫调节药物（IMIDs）或小分子抑制剂可能影响免疫系统的稳态，并增强治疗效果。IMIDs或依鲁替尼（Ibrutinib）联合PD-1阻断剂正在多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的多项临床试验中进行研究。实验数据还为5-阿扎胞苷与PD-1阻断剂的联合使用提供了理论基础。

此外，针对其他抑制性受体如Lag-3、TIGIT、Tim-3或OX40的新型单克隆抗体正在开发中。为了更有效地结合癌细胞和细胞毒性T细胞，开发了双特异性抗体，如Blinatumomab，这是FDA批准用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的首个BiTE（双特异性T细胞接合器）。在大量预处理患者中开发高活性化合物已成为一个不断扩展的领域，临床前数据也支持在白血病中联合使用BiTE抗体和PD-1/PD-L1轴阻断剂。

然而，所有正在开发的免疫肿瘤学药物仍面临两个关键挑战：确定最佳的治疗顺序和时机，以及找到可靠的生物标志物来预测疗效。目前，多项临床试验正在招募患者，将这些新型分子融入一线治疗方案中。科学家们还在测试新的生物标志物（如免疫组化、基因突变和肠道微生物群），以更好地预测治疗反应和毒性。