神经科学原理-第5章行为调节神经回路的计算基础（下）-OncoLab学术导航

5.2 神经回路基序为信息处理提供了基本逻辑

5.2.2 小脑中不同的神经元表征为学习提供了基础

大脑中最丰富的神经元类型是位于小脑输入阶段的大约500亿个颗粒细胞，占大脑所有神经元的一半以上。小脑是一个对运动协调至关重要的后脑结构，但它也参与了自主神经、感觉和认知功能的适应性调节（见图5.2.3）。小脑回路功能障碍可能导致多种神经系统疾病，包括孤独症。与大多数大脑神经元接收的数千个输入不同，每个颗粒细胞仅接收少量输入（平均四个）。

图 5.2.3：小脑接收来自大脑和脊髓多个区域的输入。这些输入统称为苔藓纤维，在大量颗粒细胞中进行重新编码。这个过程是发散连接的一个例子，它允许输入信号的多种可能组合。浦肯野细胞的树突接收来自数十万个颗粒细胞的会聚输入，这些细胞通过其轴突（称为平行纤维）中继信号。浦肯野细胞突触的平行纤维具有可塑性，这被认为是运动学习以及可能的其他学习形式的重要机制。

最近的神经解剖学追踪和电生理学记录实验结果表明，汇聚到单个颗粒细胞上的输入通常来自不同的大脑区域。因此，单个颗粒细胞的放电可能代表来自大量刺激或事件组合中的任何一种。例如，一个细胞可能仅在特定视觉刺激（如移动的网球）与特定身体动作（如手腕弯曲）结合时放电。这种组合不同类型信息的表示方式被称为混合表示。

小脑颗粒细胞是发散前馈连接的一个极端例子。大约2亿条苔藓纤维携带的信息混合后扩展至500亿个颗粒细胞。需要如此多的表示形式来处理多个信息通道的不同组合。例如，表示100个不同输入通道中任意两个通道的所有可能组合，需要4,950种不同的响应类型。如果考虑三元组组合，数字将上升至15万以上，对于四个或更多组合，这个数字会急剧增加。由于这种巨大组合数量在遗传上难以确定，通常认为苔藓纤维与它们的颗粒细胞目标之间的分配在很大程度上是随机的。

这一分析表明，小脑颗粒细胞的作用是以多种可能方式组合大量输入通道。这种表示有助于根据刺激和动作组合的共现进行推理并生成动作。然而，要发挥作用，必须从大量颗粒细胞中读出这些信息。

浦肯野细胞是小脑皮层的输出神经元，负责读出颗粒细胞的活动。与颗粒细胞的分散输入相反，颗粒细胞与浦肯野细胞之间的连接是极端的汇聚例子。单个浦肯野细胞接收来自超过十万个颗粒细胞的输入。大卫·马尔和詹姆斯·阿尔布斯在1970年代提出的小脑功能理论指出，这种融合使浦肯野细胞能够从颗粒细胞提供的极其丰富的表征中提取有用信息。通过这种机制，浦肯野细胞可能构成了人类形成复杂运动技能（如骑自行车或演奏乐器）所需的惊人联想能力的基础。然而，要在不同条件下提取多种目的的有用信息，浦肯野细胞的读数必须具有适应性。这种适应性由颗粒细胞和浦肯野细胞之间的突触可塑性提供，正如后面部分所述。

5.2.3 循环回路是持续活动和整合的基础

神经元天生健忘。它们对瞬态突触输入通常仅引发短暂的响应，这种响应会在几十毫秒内衰减。这一衰减过程由神经元的一种内在特性决定，称为膜时间常数（详见第9章）。那么，神经活动模式如何持续足够长的时间以支持诸如记忆或决策制定等认知操作，这些操作往往需要几秒、几分钟甚至更长时间？

例如，试想在一个嘈杂的房间里，试图辨认是否听到了一种熟悉的声音。当你聆听时，可能偶尔会听到一些类似的声音片段，但这本身无法让你确定。然而，随着时间的推移，你会积累足够的证据得出结论。这个证据积累的过程需要整合，即需要计算（加法）和记忆来维持运行总和（详见第56章）。

为了使神经回路实现整合，瞬态输入必须能够引发持续的活动，即使输入消失后，活动水平仍保持不变。这种持续的活动为瞬态输入提供了记忆。这种整合的神经回路不仅在积累信息时有用，还用于非认知任务，例如维持固定身体姿势时所需的恒定肌肉张力。动眼神经系统是一个研究得最透彻的神经整合器之一，它允许人类和动物保持眼睛恒定注视方向，即使在黑暗中也是如此。事实上，从鱼类到灵长类动物的眼球运动研究促进了这一领域的显著进展。由于动眼神经系统的相对简单性，这一系统还促进了实验研究与理论研究之间的富有成效的对话（详见第35章）。

动眼神经系统中整合回路的存在最初源于来自神经元记录的一个令人费解的观察结果（见图5.2.4A）。控制眼部肌肉的动眼神经元不仅通过瞬时增加动作电位放电引发眼睛的运动，还会在眼睛保持在固定位置时，表现出持续的动作电位放电。例如，当眼睛注视保持在左侧时，投射到眼球肌肉的运动神经元的放电频率高，而当注视保持在右侧时，放电频率较低。然而，投射到动眼神经元的运动前神经元只在眼球运动前短暂放电，没有表现出与眼睛位置相关的持续活动。那么，持续的活动是如何产生的呢？

一个早期的猜想（现已得到强有力的支持）认为，稳定的眼位信号是通过脑干神经元整合瞬态眼速度信号计算而来的。这些神经元接收速度信息，并向动眼神经元提供稳定的输出以维持眼睛位置。研究表明，猴子脑干核团（如内侧前庭核和舌下舌前核）的损伤或失活会导致眼球运动后无法保持稳定的水平眼位，表明神经整合回路位于这些结构中。人类这些脑干结构的损伤也会导致类似问题，称为凝视诱发性眼球震颤（详见第35章）。

那么，神经回路是如何实现整合的？一种可能性是，整合依赖于专门的内在神经元特性，这些特性有效延长了神经元膜时间常数，允许短暂输入产生持续输出。一些涉及电压激活离子通道的机制被认为是候选者。然而，研究表明，即使电压激活通道被阻断，位置相关的持续信号仍然存在。另一种可能性是，整合源自突触耦合神经元网络之间的相互作用。金鱼的细胞内记录支持这一观点，显示出突触输入水平随着眼睛位置的变化而变化。

图 5.2.4：维持眼睛位置需要循环回路和持续的神经活动。A. 上图：扫视眼球运动包括眼球速度的快速变化，将目标带回凝视中心。随后，眼睛位置持续调整，以将中央凹对准目标。蓝色虚线表示目标位置，灰色线表示眼球运动及随后的注视。下图：动眼神经元表现出与眼球速度相关的短暂活动以及与眼睛位置相关的持续活动。B. 反复的兴奋可以解释如何通过类似于数学积分的过程，将短暂的脉冲输入（如眼速信号）转化为持续的放电率变化。

什么类型的神经网络能够执行整合的问题已经在理论研究中得到广泛探索。研究发现，循环连接，特别是由一群相互激发的神经元组成的网络，能够执行这一功能。此类弱耦合网络对快速衰减的输入脉冲作出响应。当反复激发的强度增加时，它能够延长原本会衰减的活动，从而使群体反应持续更长时间。如果循环激励能够精确抵消衰减，则该响应可以无限期地持续。这需要对网络参数进行微调。

在一个完美调谐的网络中，一个瞬态输入脉冲会导致激活率变化，这种变化在没有进一步输入的情况下也能永远持续。等效地说，这样的群体能够计算出它接收到的输入信号的运行整合（见图5.2.4B）。如果网络的瞬态激励未被完美调整，输入信号会产生放电速率的变化，并且缓慢衰减。例如，黑暗中眼睛位置会在大约20秒内逐渐回到中心，表明神经整合器并非完美调谐。但即便如此，它也能将神经元的20毫秒时间常数延长约1000倍。

循环网络模型能够再现生物整合器回路中观察到的一些核心特性，这促使开发了更详细、更现实的网络模型，并通过实验对这些模型的预测进行了测试。然而，这些努力也突显了在神经回路结构与功能之间建立详细联系所面临的挑战。即使在几十年的深入研究之后，关键问题依然存在。

例如，动眼神经整合器回路通常包含两类相对的神经元，当眼睛位置朝某一方向变化时，一类神经元的放电率增加，而另一类的放电率减少。这种对立神经元排列不仅存在于动眼神经整合器中，在涉及决策和工作记忆的皮质区域也有类似排列。模型表明，这些对立群体的相互抑制可以在维持活动和融合信息方面发挥作用。虽然解剖学研究支持了这一观点，但金鱼的研究表明，即使对立群体之间的联系被移除，整合功能依然存在。

另一个关键问题是整合器网络的调节机制。实验研究表明，整合器网络能够根据经验进行可塑性调整。换句话说，这些网络是可调节的。尽管这种调整可能通过突触连接强度的变化发生，但直接证据尚未得到明确证实。简言之，虽然我们对整合如何实现有了很多了解，但支持整合的具体网络架构在任何特定实例中仍有待确定。

深入了解我们如何维持眼睛位置本身就是一个重要且具有临床意义的研究目的。然而，正如前面提到的，这一解决方案可能同样适用于认知功能，如短期记忆和决策制定。通过大规模神经元的光学成像、精确操作其活动时间、详细的解剖学重建，再结合网络功能的理论模型，很快有可能提供对这些问题的答案。

5.3 学习和记忆取决于突触可塑性

经验可以通过改变神经回路来支持记忆和学习（详见第3章）。一般认为，学习和记忆中的经验依赖性变化主要发生在突触上。已经确定了多种形式的突触可塑性，每种形式可能支持不同的功能集。

正如可塑性有多种形式，学习也有多种方式。可以根据信息的数量和类型定义不同的学习形式。在监督学习中，提供明确的指示来指导任务的执行。相比之下，在强化学习中，仅通过正奖励或负惩罚来指示任务是否正确完成。而在无监督学习中，没有任何指导信息，学习是基于输入数据的内在结构进行组织的。

接下来的部分将讨论与赫布可塑性相关的无监督学习示例，以及与小脑强化学习相关的示例（有关学习和记忆的多种类型及其细胞和回路机制的详细描述，参见第52至54章）。

5.3.1 突触输入的主导模式可以通过赫布可塑性来识别

皮层神经元接收来自数千个其他神经元的突触输入，并将这些信息整合成动作电位模式。每个突触的传输强度决定了这些输入如何组合，进而影响神经元的放电。如果所有突触的强度都被设为零，神经元将无法处理任何信息。同样，若所有突触传输的是随机噪声主导的信号，也不会产生有价值的输出。相反，神经元通过提取输入信息中最有意义的部分，能够更好地发挥作用。理论分析表明，神经元可能通过一种无监督的方式，利用赫布可塑性来实现这一功能。

1949年，唐纳德·赫布提出了一个关键理论：当神经元的突触前输入与足够数量的协同输入一起作用，导致该神经元激发动作电位时，突触的强度应该增强。大量研究（详见第54章）提供了支持赫布突触可塑性的证据。单独的赫布可塑性会使突触越来越强，因此必须有另一种形式的可塑性机制来防止这种无限制的增强。这个补偿机制被称为稳态可塑性，实验也证实了其存在。理论分析表明，赫布可塑性和稳态可塑性的结合，能够在无需监督信号的情况下调整突触，提取出与其他输入相比调制程度最高的神经元输入组合（见图5.3.1）。这种组合是输入中最有意义的信号，因此赫布可塑性为神经元提供了一种识别和提取此类信号的有效方法。

图 5.3.1：赫布可塑性可以识别神经元的相关输入信号。在这个例子中，一个神经元接收100个输入，其中显示了4个输入的激活率（左图）。每个输入速率都包含一定的噪声，但其中还包含正弦信号。输入速率通过突触强度（棕色三角形）加权后求和，生成神经元的总输入（右图）。在赫布可塑性作用之前，突触权重是随机的，导致总输入表现出噪声轨迹；经过赫布可塑性调整后，总输入中揭示了潜在的正弦信号。

5.3.2 小脑的突触可塑性在运动学习中起着关键作用

尽管我们对小脑如何促进复杂人类运动技能的详细机制仍知之甚少，但对于它在简单形式的运动学习中的作用已有广泛了解。其中研究最透彻的一个例子是延迟性眨眼条件反射，这一范例用于探讨小脑的功能。在这种条件反射中，中性刺激（如光或音调）与厌恶的非条件刺激（如向眼睛吹气）反复配对。经过几天的训练，动物学会在中性刺激（现在称为条件刺激）出现时闭上眼睛，以预期非条件刺激（如吹气）。眼睑闭合的时机对条件刺激与非条件刺激之间的延迟高度特异。

眼睑条件反射成为理解小脑功能的一个理想范例，因为它可以清晰地映射到小脑回路的结构（见图5.3.2）。条件刺激的信息首先由小脑颗粒细胞编码，并传递给浦肯野细胞。另一方面，非条件刺激由另一条完全独立的输入通路编码，称为攀爬纤维系统，起源于橄榄小脑。与来自颗粒细胞的数千个输入不同，每个浦肯野细胞仅接收来自脑干下橄榄核的一条强大的攀爬纤维输入。电生理记录显示，输入到小脑特定区域的攀爬纤维代表了非条件刺激（如对角膜的刺激）的发生。这一发现得以实现，是因为攀爬纤维在浦肯野细胞中引发了一种独特的超阈值反应，称为复杂尖峰。

图 5.3.2：小脑在眨眼条件反射中的假设作用。有关条件刺激和非条件刺激的信息分别通过苔藓纤维和攀爬纤维通路传递。在非条件刺激呈现之前活跃的颗粒细胞突触逐渐因攀爬纤维输入引发的长期抑制而减弱。这有助于浦肯野细胞的暂停激活，恰好在非条件刺激发生前出现。由于浦肯野细胞是抑制性的，这种暂停会激活小脑核和红核中的下游神经元，从而驱动眼睑闭合。

了解小脑如何调节学习的关键在于发现复杂尖峰触发了颗粒细胞与浦肯野细胞之间突触的可塑性。具体来说，当突触前颗粒细胞的输入与突触后浦肯野细胞中的复杂尖峰同时出现时，会导致颗粒细胞输入的持续减弱，这种现象被称为小脑长期抑制（见图5.3.2）。因此，每次非条件刺激的出现，都会导致那些在非条件刺激到来前激活的颗粒-浦肯野细胞突触的强度降低。随着非条件刺激预期到达时间的接近，颗粒细胞的兴奋减少，这使得浦肯野细胞的放电中逐渐出现与学习相关的暂停。

那么，浦肯野细胞放电的减少是如何导致习得性运动反应的呢？浦肯野细胞通常具有自发活动，它们通过抑制其下游靶点来发挥作用。小脑区域的浦肯野细胞接收到与眼部有害刺激相关的攀爬纤维输入，并与控制眼睑闭合的神经元形成突触连接。因此，习得的浦肯野细胞放电暂停恰好在适当时刻触发眼睑闭合，以保护眼睛。适当的暂停时间被认为是由颗粒细胞多样的时间反应模式所介导的。计算机仿真表明，如果单个颗粒细胞在条件刺激后的不同延迟处活跃，或展示出与条件刺激相关的不同但可重复的时间模式，那么通过颗粒-浦肯野细胞突触可塑性，可以解释正确定时响应的学习过程。

尽管由于技术挑战，尚未在参与眨眼反射的哺乳动物小脑区域的颗粒细胞中获得此类时间模式的直接证据，但在类似鱼类小脑的结构中，颗粒细胞已经展示了多样的时间反应模式。更广泛地说，对小脑的研究，特别是对眨眼条件反射的研究，提供了一个具体的例子，说明神经回路如何通过反复试验调节学习，甚至是复杂的运动技能，如演奏乐器。浦肯野细胞整合了与外部环境和内部状态相关的丰富信息（通过颗粒细胞传递），以及关于错误或意外事件的高度特异性信息（由攀爬纤维传递）。攀爬纤维起到了类似于教师的作用，通过削弱之前活跃的突触，纠正可能导致错误的路径。这些突触强度的变化会改变浦肯野细胞的放电模式，进而通过特定的神经回路调整行为，逐渐减少错误。