本章主要讨论基因和环境因素是如何诱导免疫系统向TH2型反应分化的。环境中的某些变化会导致体内产生过量的免疫球蛋白E (IgE)以及由肥大细胞释放过多的介质，从而引起过敏症状，使过敏率急剧上升。

特应性反应(atopy)的免疫学定义是“一种由IgE介导的环境抗原的Ⅰ型超敏反应”。这种反应往往会在家族中流传。过敏一词最初定义为“任何对外源性抗原反应性的改变”，它现在也可称为特应性反应。在大多数文章中，过敏被定义为由IgE介导的Ⅰ型超敏反应（速发型超敏反应）。过敏性疾病包括过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、鼻炎、哮喘和某些皮炎或湿疹。判断是否是真正的过敏反应非常重要，因为一些治疗过敏的方法可能不适用于其他类型的反应。

一个人身上可能单独发生一类过敏。例如，一个人可能只对青霉素过敏。此外，每个人在其生活的不同时期会出现不同类型的过敏。一般来说，特应性湿疹从婴儿时期开始发展，在蹒跚学步时可能发展成对某些食物过敏，最后在小学时发展成过敏性鼻炎和哮喘。在患有特应性湿疹的幼儿中，大约一半会患有哮喘；三分之二会患有鼻炎。这种现象被称为过敏进程。而过敏症状随着时间的推移会自然改善，比如由鸡蛋引起的过敏性湿疹，大多数人在儿童时期会自然消失。

过敏反应通常是由 IgE 介导的非常快速的反应，在接触抗原几分钟后就会出现症状，消退同样很快。然而，有些过敏反应会持续很长一段时间，例如对于环境中不可轻易避免的过敏原，它们将会发展成以T细胞浸润为特征的晚期反应，这将在本章后面讨论。本章的开头解释了过敏的产生机制，其中的一些内容在第16章(TH1和TH2细胞)和第22章(肥大细胞)中已阐述。本章的后半部分会更详细地描述过敏反应的临床特征。

能够进入人体且触发过敏反应的抗原被称为过敏原。有些小颗粒或低分子量物质的过敏原会以吸入的方式进入身体内而引发过敏反应。例如花粉、真菌孢子和尘螨的粪便。许多过敏原具有酶的特性，这一特性可帮助过敏原透过先天免疫系统屏障（例如尘螨的粪便）。

治疗过敏的一个重要方法是识别和避免过敏原。例如，一个有流鼻涕(鼻炎)的病人很可能对空气过敏原敏感。如果症状主要发生在夏季，草花粉可能是罪魁祸首。如果症状主要发生在室内且全年都发生，则可能是对室内尘螨粪便敏感。在气候寒冷时，有着中央供暖、厚重的被褥或厚地毯的地区是尘螨的栖息地，处于这种栖息地的环境下也可以引起尘螨过敏。通过交叉反应和过敏原的相关知识可以鉴别过敏原。研究过敏的专家可以利用有关过敏原的丰富知识为患者提供解决方法。以下是一些例子:

• 引起严重反应和死亡的最常见过敏原因是花生过敏。许多花生过敏者对花生蛋白Ara h2过敏。这种蛋白质非常稳定，烹饪或胃酸条件下都不会破坏。因此对于Ara h2过敏的人，即使是熟食中微量的花生也会引起严重的全身反应(Box27.2)。

• 一些人对另一种花生蛋白质Ara h8过敏，这种蛋白质会与其他食物(榛子、胡萝卜、苹果)中的蛋白质以及桦树花粉发生交叉反应。有Ara h8过敏的人在桦树开花的时候会出现鼻部过敏(见Box 27.1)。重要的是，Ara h8是一种不稳定的蛋白质，加热和胃酸可以破坏Ara h8。这意味着对Ara h8过敏的人来说，食用含有花生的熟食风险较小。此外，这种过敏反应往往会在口腔和嘴唇引起相关症状。因食物诱导的Ⅰ型超敏反应和春季过敏性鼻炎共称为口腔过敏综合症。另一个交叉反应的例子是乳胶和某些食品 (见Box 27.1)。

• 在青霉素过敏中，过敏原是青霉素分子的β-内酰胺。患者对青霉素家族的不同成员(如阿莫西林和氟氯西林)有不同的症状。青霉素过敏的患者可能对其他抗生素产生反应，如头孢菌素，它也含有β-内酰胺环结构(见Box 5.1)。从这些例子中可以看出，对于过敏患者通常需要通过详细地调查他们的过敏史来诊断真正的过敏原。这可以通过皮肤点刺(见Box 27.1)或血液检测(见Box 27.2)来实现。

涉及过敏的主要细胞是肥大细胞和嗜酸性粒细胞，这个已经在第22章中进行了描述，其中介绍了这些细胞是如何分化并杀死寄生虫的。肥大细胞存在于许多组织中，而嗜酸性粒细胞会迁移到Ⅰ型超敏反应发生的组织中，这些细胞释放的介质可引起过敏。第三种脱颗粒细胞是嗜碱性粒细胞。它们的外观与肥大细胞相似，但目前仍不知道它们是否有特殊功能。

肥大细胞膜上有FcεRI (高亲和性的IgE受体)。当抗原通过 FcεRI与同细胞结合的 IgE 交联时，肥大细胞被激活，释放早期反应的介质(Fig 27.1)。此外，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也可以被其他信号刺激激活。例如，感染产生的激活补体可以激活肥大细胞。还可以像神经系统传递的信号一样被激活，例如，对温度变化的反应。本章后面将会详细描述除了过敏外，由其他条件引起的症状(Table 27.1)。

Fig 27.1 IgE与肥大细胞上的FcεR结合。当过敏原与IgE分子交联时，肥大细胞被激活。

Table 27.1 过敏性疾病

IgE 是 I 型超敏反应所必需的。当B细胞被TH2细胞分泌的IL-4刺激时，它们会产生IgE。产生的IgE会与高亲和力受体FcεRI结合，FcεRI通常在组织中的肥大细胞和已被激活并迁移到组织中的嗜酸性粒细胞上表达(见Fig 27.1)。尽管血清中IgE的浓度比IgG低千倍，但由于IgE与FcεRI之间具有很高的亲和力，IgE会不断地与肥大细胞上的FcεRI结合以对抗不同的抗原。

在感染寄生虫(如血吸虫病)的患者和遗传了异位性特征的人群中，总IgE水平非常高。在调查过敏症状的原因时，可使用皮肤点刺试验或酶联免疫吸附试验(ELISA)测定针对特定过敏原的IgE水平。

人类大多数适应性免疫系统反应会产生抗体和细胞毒性T细胞(CTL)的混合物。哪种类型的反应占主导地位取决于免疫系统所识别的病原体类型。第23章描述了免疫系统如何应对慢性细胞内感染，如结核病(TB)主要通过产生TH1，并通过干扰素γ (IFN-γ)激活CTL和巨噬细胞。TH1免疫反应中也会产生高水平的IgG。如第16章所述，TH17细胞通过激活中性粒细胞和刺激上皮细胞分泌抗菌肽来应对细胞外的感染。然而，过敏需要产生大量的 IgE，而这又需要产生 IL-4 的 TH2 细胞的帮助。在 TH2 反应中，IgG 和 CTL 的产生受到抑制。结核病和过敏代表了适应性免疫反应的相反两极。 

大多数反应不那么极端，涉及 TH1、TH17 和 TH2 细胞的混合。TH1极化细胞的特点是表达转录因子TBX21，该转录因子会促进T细胞分泌IFN-γ。此外，TH17细胞受转录因子RORγt的调节。TH2细胞表达转录因子GATA3，进而促进IL-4及相关细胞因子IL-5和IL-13的分泌。所有CD4⁺ T细胞都来自T细胞的发育过程中，T细胞具有向TH1、TH17或TH2方向分化的能力。这种分化的方向取决于转录因子TBX21、RORγt或GATA3是否成为显性转录因子(见Box 16.1)。

第四种CD4⁺ T细胞的类型是调节性T细胞(Tregs;第18章)。Tregs在外周耐受中发挥重要作用，并以抗原依赖的方式抑制TH1和TH2细胞。Tregs通过分泌细胞因子抑制其他T细胞，如转化生长因子β (TGF-β)和IL-10。Tregs细胞也可能在感染过程中起作用，比如它们可以防止免疫过度导致的过敏。在大多数人中，Tregs可阻止辅助性T细胞对TH1 或 TH2 细胞因子产生的极端情况所出现的过度极化。例如，在非过敏的个体中，由于Tregs的抑制作用，机体不会发生对环境过敏原的极化反应。此外，在过敏的个体中也可以诱导Tregs发挥抑制TH1和TH2细胞的作用，这是过敏原免疫治疗的基础。

如第16章所述，抗原提呈细胞(APCs)似乎可以决定T细胞是向TH1还是TH2分化。原因目前尚不清楚，但APC似乎更有利于T细胞向TH2细胞的分化。如果抗原存在于粘膜表面或与刺激APC上的特定模式识别分子有关，T细胞则更有可能向TH2细胞的分化。例如，在Tregs不抑制极化的前提下，刺激T细胞上的Toll样受体 (TLR)会诱导T细胞GATA3的表达，且产生少量的IL-4。随着T细胞的增殖，会更加容易产生表观遗传的变化，最终子代T细胞趋向于TH2表型的极化。由此看来，刺激TLR似乎有利于T细胞分化为TH2细胞。一旦建立TH2免疫反应，高水平的IL-4分泌将刺激B细胞产生IgE。产生的IgE与肥大细胞表面的FcεRI结合。如果抗原与FcεRI结合的IgE交联，肥大细胞将会释放IL-4，这为产生更多的IgE和TH2细胞提供了一个正反馈系统。IL-4还能抑制TH1细胞产生IFN-γ。因此，一旦T细胞对抗原的反应影响了TH2细胞产生的细胞因子的正常水平，正反馈将会维持并增强反应。此外，TH2细胞分泌其他的细胞因子(如IL-5、IL-13、eotaxin)可通过刺激嗜酸性粒细胞的成熟和迁移以及抑制TH1细胞，来维持TH2细胞的表达水平(Fig 27.2)。

Fig 27.2 IL-5、IL-4、eotaxin帮助维持TH2免疫反应并抑制TH1免疫反应。

总之，APCs能决定T细胞是否向TH1、TH17或TH2细胞方向发展，从而影响IL-4或IFN-γ的表达。在大多数应答过程中会产生TH1和TH2细胞的混合物，对于哪种应答占主导地位取决于触发感染的类型。TH1和TH2细胞对自身细胞产生的正反馈可能导致免疫反应的极端极化。Tregs通常可以阻止极端极化。倘若没有Tregs，免疫系统反应可能过度极化至TH2，并可能发展成过敏。

在过敏的流行病学研究中需要清楚三个重要的已知事实：

• 过敏是非常普遍的，在发达国家中高达40%的人口受其影响。

• 遗传因素似乎是过敏的部分原因。研究表明80%的过敏风险是遗传的。受影响的家庭成员可能对不同的过敏原有不同的过敏反应，如哮喘、花粉热或湿疹。

• 许多国家过敏的发病率开始增加。

了解这些流行病学的生物学基础将有助于我们预防和治疗过敏。接下来的两节讨论已知有关过敏的遗传因素和环境因素。

虽然遗传因素是过敏的部分原因，但不可能在每个受过敏影响的人身上发现基因突变或多态性。其中一些研究已经证实不同基因的多态性，这些基因可能共同影响过敏。

目前已经证实了丝聚蛋白基因的多态性是过敏原因之一。丝聚蛋白是一种在皮肤角质形成细胞中表达的蛋白质。它在皮肤角质形成细胞的细胞骨架中起一定的作用，特别是在皮肤角质形成细胞之间的紧密连接内和周围，可帮助维持上皮屏障(Fig 27.3)。此外，丝聚蛋白可被分解成更小的肽，这些肽是一种天然保湿因子(NMF)，具有吸湿性。NMF有助于维持皮肤的pH值在较低水平，这被认为有利于防止病原体的入侵。

Fig 27.3 丝聚蛋白有助于维持皮肤屏障和滋润皮肤。

丝聚蛋白基因有高度变异性，这些变异被认为是多态性，因为它发生在超过1%的人群中。变异后丝聚蛋白在维持上皮屏障或滋润皮肤方面效果较差。丝聚蛋白变异与所有类型的过敏都有关，环境因素使遗传了丝聚蛋白变异的儿童有较高的过敏风险。例如，对于带有丝聚蛋白变异的儿童，早期接触猫会增加在以后生活中患上花粉热(由草花粉引起的过敏性鼻炎)的风险。这意味着丝聚蛋白变异会引起免疫系统的系统性变化，从而影响其他器官系统，增加对其他过敏原的敏感性。然而，长大后接触猫却不会产生这样的效果。因此，暴露于环境因素的时机也是至关重要的。

其他免疫系统基因的变异也与过敏有关。例如，对于许多生物体中释放出来的脂多糖(LPS)，CD14 基因（LPS 受体）和 LPS 水平的变异相互作用，对过敏风险产生正面或负面影响。

Fig 27.4列出了一个假设的时间轴，说明了遗传和环境因素如何在关键时间点相互作用并导致过敏。

Fig 27.4 过敏是如何在一个人身上发展的理论时间表。

发达国家过敏发病率的增加表明了环境因素变化对过敏的影响，特别是随着城市化进程的加快，过敏发病率增加幅度较大。研究表明，在农场长大和接触牲畜可以降低过敏风险。这导致了一种观点，即接触动物及其排泄物和细菌通常会使免疫系统远离TH2免疫反应和过敏。这种想法被称为卫生假说，该假说认为，在发达国家过敏发病率的增加是由于在早期生活中较少接触微生物。

卫生假说启发了一些临床试验，这些试验让儿童接触无害的微生物，研究了无害微生物对过敏的影响。这些研究包括对牛奶中所谓的“益生菌”细菌和活疫苗的研究。但这些方法在预防过敏方面都没有明显的好处。现在我们知道卫生假说过于简单化了。例如，一些蠕虫的感染，如血吸虫(第22章)，这些蠕虫引起TH2免疫反应却降低了过敏的风险。在世界上接触传染性微生物仍然非常普遍的地区，例如在南美洲的一些地区，过敏变得越来越普遍。

目前的说法是，过敏的发展风险取决于暴露的确切时间和个人的基因型。此外，其他环境变化可能也导致了过敏发病率的增加，比如某些类型的空气污染和食用过量的食物导致的肥胖。众所周知，肥胖和空气污染都会引发炎症。

随着表观遗传学知识的提升，人们越来越清楚地认识到，对环境因素的研究可以帮助探索预防过敏的干预措施。

当与FcεRI结合的IgE被过敏原交联时，肥大细胞释放的介质会引起过敏的早期反应。若过敏原能从任何途径进入人体发生过敏性反应，那么这就是最严重的过敏类型。在过敏反应期间，肥大细胞通过环氧合酶和脂氧合酶途径快速合成前列腺素和白三烯(第22章)。这些介质引起血管舒张和血管通透性的增加。此外，过敏反应的特征是血管张力下降；大量的肥大细胞活化使血压急剧下降；皮肤中的肥大细胞释放的组胺可导致肿胀和体液转移。

在其他形式的过敏中，会发生更多的局部变化，这些变化仅限于过敏原进入的部位。例如，在变应性鼻炎中，吸入的过敏原会刺激鼻黏膜中的肥大细胞。随后使血管扩张和鼻子水肿，导致鼻塞和打喷嚏。其中，白三烯(第22章)增加粘液分泌，导致过敏性鼻炎的分泌性特征。在哮喘中，支气管粘液分泌增加会使气流阻塞。然而，在肺部，白三烯会引起平滑肌收缩，这是造成气流阻塞的主要原因(Fig. 27.5)。

Fig 27.5 过敏症早期阶段的介质根据靶组织的不同产生不同的后果。

肥大细胞脱颗粒也会释放酶。这些酶可激活信使分子，如补体和激肽。肥大细胞胰蛋白酶在诊断过敏反应的临床医学中有特殊作用(Box 27.2; Box 22.1)。

上述所有的影响会在接触过敏原的几分钟内发生。倘若持续接触过敏原，症状会持续存在。即使患者能够避开过敏原，也可能会有晚期反应。

Ⅰ型超敏反应的特征一般是接触过敏原后立即出现症状。例如，对猫过敏的哮喘患者会在接触猫几秒钟后出现气道阻塞的症状，特征是喘息。随着Ⅰ型超敏反应的减弱，症状一小时左右就会得到改善。

急性发作几小时后，支气管的气流可能再次恶化，白细胞（特别是嗜酸性粒细胞）由于趋化因子的作用而迁移到支气管。过敏后期阶段可能会持续几个小时(Fig 27.6)。

在一些个体中，支气管壁中的TH2细胞会分泌IL-4和诱导性趋化因子等细胞因子，进而导致呼吸道出现慢性过敏性炎症。嗜酸性粒细胞释放的介质包括过氧化物酶、嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白和阳离子蛋白，它们都会对支气管组织造成直接损伤。由于慢性过敏性炎症的影响，导致支气管平滑肌肥大和粘液分泌增加；气流持续减少(而非间歇性减少)。

Fig 27.6 过敏的药物治疗

过敏会产生一系列症状，从轻微的症状（例如鼻炎中的鼻塞）到危及生命的症状（例如严重的哮喘或过敏反应）。过敏的治疗是根据患者的情况和症状而个性化制定的。治疗过敏的一般措施包括识别和避免可能的过敏原，其他治疗包括使用药物或脱敏。

一些药物能阻断介质释放的终末效应。例如，β2-肾上腺素能激动剂，如沙丁胺醇，主要通过防止哮喘患者的支气管平滑肌收缩来发挥作用(见Fig 27.6)。肾上腺素是一种重要的药物，在过敏反应中可以挽救生命。因为在过敏反应中，由于血管通透性增加时，液体会流出血管，进入组织，血压会急剧下降。而肾上腺素能够刺激α和β肾上腺素能受体，降低血管通透性，升高血压，逆转气道阻塞。

抗组胺药物能阻断特定的组胺受体，并在影响皮肤、鼻子和粘膜的过敏症中发挥重要作用。由于组胺不是肺内肥大细胞释放的重要过敏介质。因此，抗组胺药物在治疗过敏反应方面的作用比肾上腺素慢得多，对哮喘也不是很有用。

特异性受体拮抗剂可阻断白三烯的作用。例如，孟鲁司特(Montelukast)可以减少哮喘患者的气道炎症。

皮质类固醇被广泛用于预防过敏患者的症状。这些将在第31章详细讨论。皮质类固醇可以预防速发型过敏反应、晚期过敏反应和慢性过敏性炎症。为避免副作用，皮质类固醇通常在过敏时局部给药；例如，吸入类固醇用于哮喘。

色甘酸钠在预防过敏发作方面有一定效果。它被认为是通过稳定肥大细胞和减少脱颗粒来发挥作用的。

其他正在开发中的药物旨在阻断TH2细胞因子途径或阻止IgE与FcεR结合。人们还采取了一些有趣的方法来降低环境过敏原的过敏原性。例如，一家生物技术公司已经培育出不产生猫过敏原FelD1的转基因猫。这些猫不会引起过敏患者的过敏症状，但每只猫超过1000美元，这种解决方案可能不太受大众欢迎。

过敏原免疫疗法或脱敏(过敏针)目前是一项成熟的技术，旨在改善特定过敏原引起的过敏症状。它在症状仅涉及单一过敏原时效果最好。通常被应用于昆虫叮咬引起的过敏反应，还可减轻由于草花粉过敏引起的干草热的症状。虽然治疗开始时注射的过敏原剂量非常小，但依然存在引发全身性过敏反应的风险。因此，有经验的工作人员必须使用复苏设备进行脱敏治疗。随着时间的推移，给患者注射越来越多的过敏原，直到给予足够的过敏原来抑制过敏反应。另一种治疗方法是舌下免疫疗法，用于治疗花粉症。方法是给予小剂量的纯化草花粉于患者的舌下几个月，可减轻过敏症状。

第18章解释了大剂量的蜂毒过敏原是如何在经常被蜇的人身上诱导Tregs的。免疫疗法注射的作用方式也是相同的。随着剂量的增加诱导Tregs。这些Tregs分泌IL-10，从而降低TH2细胞的活性，减少IgE的分泌(Fig 27.7)。同时，特异性IgG分泌增加。只有当高剂量的过敏原被输入时才能实现这些调节作用。

Fig 27.7 免疫疗法诱导调节性T细胞

舌下免疫疗法诱导调节性T细胞的方式略有不同。同样剂量的花粉放在花粉过敏的人的鼻子里会引起严重的症状。但是因为口腔中含有很少量的肥大细胞，所以口服一定剂量的草花粉不会引起任何过敏症状。口腔和相关淋巴结中的APCs倾向于诱导Tregs。这些Tregs分泌IL-10，导致IgE生成减少；因此，舌下接触草花粉最终会减弱过敏症状，即使后续花粉是到达鼻子的情况。 

这两种类型的治疗说明了改变剂量(在注射脱敏的情况下)或给药途径(在舌下脱敏的情况下)时是如何影响免疫结果的。

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