适应性免疫系统和先天免疫系统中的细胞不能单独发挥作用。免疫细胞会使用细胞因子相互交流，以及与体内不同组织进行交流。本章进一步讨论了细胞因子的作用：它们是如何被特定的受体识别的，以及它们是如何激活目标细胞中的特殊信号分子的。本章不讨论新的细胞因子，主要回顾关于免疫反应的知识，并且介绍细胞因子的一些重要临床应用。

这一部分回顾了到目前为止关于适应性免疫系统和先天免疫系统的讨论，重点介绍了细胞因子及其受体的类型、结构和作用。

细胞因子是可溶性信使分子，通常由免疫细胞分泌。而有一些细胞因子，如I型干扰素(IFNs)和肿瘤坏死因子(TNF)则是由非免疫细胞(如上皮细胞)分泌的。虽然有些细胞因子会持续少量分泌(结构性分泌)，但大多数细胞因子只有在感染反应细胞被激活时才会分泌。

细胞因子的分泌水平极不稳定。适应性免疫系统中细胞因子的分泌水平较低，只影响邻近细胞(旁分泌效应)或分泌细胞本身(自分泌效应)。这种低水平的分泌是为了维持适应性免疫系统的特异性。例如，由活化的T细胞分泌的白细胞介素2(IL-2)具有诱导T细胞增殖的作用，这些作用大多通过分泌IL-2的细胞来实现。如果IL-2分泌水平较高，可能会激活不能识别特定抗原的细胞。然而，由于分泌水平较低，新鲜血液样本中几乎不能检测到维持适应性免疫系统特异性的细胞因子。

通常，先天免疫系统的细胞因子小范围内分泌水平较低，例如将中性粒细胞吸引到感染部位的趋化因子。但它们也可以分泌较高水平，并在血液样本中检测到。当它们大量分泌时，其作用就像内分泌系统的荷尔蒙一样。例如在急性期反应中分泌的细胞因子IL-1、IL-6和TNF可能会对身体产生长久的影响，引起发热等(第20章)。

由于大多数细胞因子是在感染时才分泌的，所以它们只会短暂地分泌。例如，IL-2仅由激活的T细胞分泌约8 h。任何分泌过程都不宜过长，并且免疫系统长期激活会有潜在危险。一旦感染被解决，细胞因子的分泌就会下降。此外，在免疫反应接近尾声时，可能会产生抑制性细胞因子，如IL-10和转化生长因子β(TGF-β)，以确保免疫反应不会持续下去。细胞因子受体通常也是短暂表达。完整的IL-2受体仅在激活的T细胞瞬时表达。同理，这种机制的进化是为了防止免疫系统的不适当激活。

细胞因子有两个更重要的特征，就是协同性和多效性。协同性指的是在免疫反应过程中分泌的几种细胞因子具有非常相似的特性。例如TNF和白细胞IL-1具有相似作用。这些细胞因子相互协同；换句话说就是两种细胞因子共同分泌的影响大于单个细胞因子作用的总和。这一现象在临床上发挥着非常重要的作用，因为阻断一种细胞因子的影响并不能保证最后的临床结果。

多效性是指许多细胞因子影响几种不同类型的细胞的事实。这一点在临床上也很重要：干扰素-α的抗病毒作用被用来治疗乙型肝炎病毒感染，但干扰素-α也会引起机体的急性时期反应，使患者感到不适。多效性在细胞因子治疗的副作用将在BOX 24.1中描述。

细胞因子还具有复杂的网络结构。除了相互协同作用外，还可以相互抑制。例如，干扰素-γ促进辅助性T细胞1(TH1)的反应，同时也抑制由IL-4介导的TH2反应的发展。这可能导致在治疗过程中使用或阻断细胞因子时会出现意想不到的效果。

最后，细胞因子的命名可能很难遵循其功能。白介素之所以被这样命名，是因为最初认为它们作用于白细胞之间。事实上，它们通常对许多其他不同类型的细胞也可产生广泛的影响。并且白介素(IL-1、IL-2等)是按照它们被发现的顺序命名的，因此它们的编号与功能无关。一些最初发现的细胞因子是以它们假定的功能命名的。例如，干扰素之所以这样命名，是因为它们能够干扰病毒复制，但它们也有激活免疫系统的强大功能。肿瘤坏死因子之所以这样命名，是因为将它高浓度注射到动物体内时可以导致肿瘤坏死，但它在体内的作用通常要微妙得多。

Table24.1按细胞因子的一般作用列出了一些重要的细胞因子。注意有多少细胞因子连接了适应性免疫系统和先天免疫系统。

Table24.1 细胞因子及其一般效应。

大多数细胞因子受体属于以下三个家族。这些受体家族中的每一个都与不同的信号转导分子相连，信号转导分子将信号从受体传递到细胞内部。这些特性与连接T细胞和B细胞受体的信号转导机制有一些相同之处(第11章)。主要有三类受体：(1)常见的细胞因子受体家族；(2)趋化因子受体；(3)肿瘤坏死因子受体。

大多数细胞因子使用共同的受体分子，如生长因子和干扰素的受体，该受体有时被称为造血因子受体。常见的细胞因子受体由一个或多个跨膜分子组成，这些跨膜分子具有特定细胞因子的特异性胞外区。IL-2、IL-4和IL-7的受体由三个独立的多肽链组成，但共享一个γ链。在X连锁联合免疫缺陷病(SCID)中，γ链基因存在缺陷。BOX 12.2描述了这种情况的临床结果。

大多数常见的细胞因子受体在完全静止的细胞中不会大量表达，而是在细胞被激活后表达才上调，例如T细胞通过T细胞受体激活，细胞受体表达上调。它们通常分布在细胞表面。当细胞因子与其受体结合时，会导致受体在细胞表面聚集。Janus激酶(JAKs)，一种酪氨酸激酶，通常与细胞因子受体的胞浆部分相关，当JAKs散布在细胞时，仍然处于不活跃状态。而当受体通过细胞因子结合在一起时，JAK酶被激活，然后它们共同磷酸化几种信号转导和转录激活因子(STATs)中的一种。一旦STAT分子被磷酸化，它们就会形成二聚体，迁移到细胞核，并激活特定基因的转录。有多种JAK和STAT分子。例如，当IL-2与激活的T细胞表面的受体结合时，它会激活JAK5、STAT1和STAT3。当这些分子迁移到细胞核时，它们会激活启动T细胞增殖的基因。

当免疫反应接近尾声时，细胞因子水平下降，不再与受体结合，基因转录因此结束。趋化因子是一大类细胞因子，之前已经提过它与趋化细胞进入炎症组织有关(第13章和第21章)。它们也在白细胞回巢中发挥作用。例如，淋巴结细胞分泌的趋化因子将B细胞趋化至生发中心和树突状细胞区域，并将T细胞趋化到T细胞区域(第13章)。要实现这些复杂的信号传递，需要大约有50种不同的趋化因子和大约20种不同的受体。大多数受体可以与几种不同的趋化因子结合，同时许多趋化因子可以与不同的受体结合。趋化因子受体是跨越细胞膜7次的α螺旋(Fig 24.2)，在结合趋化因子方面，受体催化鸟苷三磷酸(GTP)取代鸟苷二磷酸(GDP)。同时，一种特定的趋化因子受体被用作HIV的辅助受体(第33章)。

TNF受体家族比较特殊。TNF是分泌性、以膜结合形式发挥活性，也可以从分泌细胞的膜上裂解出来，然后自由地发挥局部或远程效应。与细胞结合和游离的TNF都以三聚体的形式存在，并与两种受体中的一种结合，这两种受体也是三聚体。

TNF及TNF受体家族的另外两个重要成员CD40和CD40配体(CD154)已经被讨论过。这对共刺激分子参与T细胞与B细胞或与抗原提呈细胞(APC)之间的相互作用。另一对是Fas和Fas配体(FasL；Table24.2)。

肿瘤坏死因子的作用取决于它结合的靶细胞。如第22章所述，当TNF与受感染的细胞结合时，它通过自身的死亡结构域参与诱导半胱氨酸天冬氨酸酶(caspases)依赖的凋亡。另一方面，当肿瘤坏死因子与巨噬细胞或内皮细胞结合时，它通过与一组能够激活核因子κB(NF-κB)的特殊接头分子结合来诱导基因转录。Fas-FasL结合只诱导靶细胞凋亡，但这种诱导现象很常见。CD40/CD154(CD40配体)结合诱导基因转录，在T细胞与APC或B细胞的通讯中发挥重要作用(Fig 24.3)。第16章讨论了CD154基因突变导致抗体缺陷的现象。

Fig 24.1 细胞因子受体中的红细胞生成素家族和相关信号分子的主要特征

Fig 24.2 典型的趋化因子受体

Table24.2  肿瘤坏死因子家族成员及其受体

入侵的病原体对先天免疫系统的细胞呈递病原体相关分子模式(PAMPs)，这些细胞通过产生危险信号(主要是分泌的细胞因子)对入侵的病原体作出反应。对于细胞外细菌或真菌，吞噬细胞通过Toll样受体(TLR)识别，然后分泌细胞因子IL-1、TNF、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-6。这些细胞因子可以刺激局部炎症，并可能促进急性期反应的发展。通常，急性期反应的全身性特征有发烧、白细胞数量增多、食欲不振和机体不适。在最极端的情况下，急性期反应可能会导致感染性休克(第21章)。

巨噬细胞和以及局部的一些其他细胞可以分泌以IL-8为主的一些趋化因子，这些趋化因子可将中性粒细胞趋化到感染部位。这些细胞还可以分泌IL-23来刺激TH17细胞的活化。如果宿主再次接触相同的病原体，TH17会分泌IL-17，IL-17在趋化中性粒细胞和刺激上皮细胞分泌抗菌肽方面具有显著作用。病毒感染时情况就不同了，I型干扰素的分泌占主导地位。I型细胞因子具有直接的抗病毒作用，可增强抗原提呈和TH1反应的发生。I型细胞因子也会触发急性期反应(见BOX 24.1)。

Fig 24.3 肿瘤坏死因子(TNF)家族成员与其受体结合的不同作用

接下来的过程发生在引流感染部位淋巴结。树突状细胞提呈抗原，并被表达相对应的受体的T细胞识别。正如第16章所讨论的，只有当APC依旧以表面分子(CD40、CD80、细胞间粘附分子[ICAM])的形式提供共刺激时，TH细胞才会被激活。APC还能分泌共刺激细胞因子，包括IL-1和IFN-I，这两种因子都有助于活化T细胞。被激活的辅助性T细胞上调IL-2受体，并开始分泌IL-2。在IL-2与其受体结合之前，TH细胞不会增殖。IL-2可能是由细胞自分泌，也可能是由邻近的T细胞旁分泌；任何一种情况都可能导致T细胞克隆的扩增。后续过程取决于触发应答的病原体类型和应答的位置。

肠源性T细胞分泌一种叫做转化生长因子β(TGF-β)的细胞因子。TGF-β可诱导免疫球蛋白(Ig)的类型由IgM型向IgA型转变，这一反应在粘膜免疫中起重要作用。TGF-β还具有强大的抗炎作用和抑制大多数T细胞群、巨噬细胞和促炎细胞因子作用。TGF-β可诱导T细胞分化成调节性T细胞(Tregs)。最终，肠道中大部分免疫反应偏向于产生IgA。

细菌和真菌等细胞外病原体刺激先天免疫系统产生IL-23，IL-23刺激TH17型T细胞的产生。这些T细胞分泌的IL-17在募集中性粒细胞到感染部位过程中起显著作用。

细胞内病原体刺激APC分泌IL-12和IFN-I，它们可诱导T细胞转录因子T-bet的激活，从而导致干扰素-γ的分泌和Th1表型的产生(第16章)。Th1细胞有利于B细胞产生IgG，然后激活活化的吞噬细胞的吞噬功能。作为B细胞生长因子的IL-6可以促进B细胞IgG的产生。当细胞内的病原体不能被清除时，会有大量额外的TNF分泌，从而导致肉芽肿的产生(第23章)。

弓形虫感染倾向于TH2反应。目前尚不清楚APC在应对弓形虫感染时产生了什么诱导信号，但T细胞转录因子GATA3被诱导激活并导致IL-4的分泌。IL-4促进B细胞产生IgE，从而激活肥大细胞，进而产生更多的IL-4。此外，TH2细胞还分泌其他细胞因子如IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子，它们可通过刺激肥大细胞和嗜酸性粒细胞的成熟来帮助维持TH2反应。

调节性T细胞(Tregs)是外周耐受的一部分，能防止机体对自身抗原产生反应，它们分泌IL-10和TGF-β。T细胞利用这些细胞因子抑制机体对自身抗原产生反应。

一旦病原体被清除，先天免疫系统收到的危险信号就会下降，IL-1、IFN-I和TNF等细胞因子的水平也会下降。此外，可供提呈的抗原也会减少，T细胞刺激作用减弱，导致细胞因子生成减少，细胞因子受体表达水平降低。当IL-2水平下降显著时，T细胞产生的Bcl-2较少，容易发生凋亡。上述这些因素往往会降低免疫反应。

虽然记忆性T细胞的数量可能通过低水平的组成性的IL-7分泌来维持，中性粒细胞的数量可通过组成性的G-CSF的产生来维持，但在两次感染之间，促炎症细胞因子的产生的通道是关闭的。

Fig 24.4 细胞因子在免疫应答中的作用

在临床实践中，血液中的激素水平是常规测量中的一项。例如，甲状腺功能减退症是通过低水平的甲状腺素来诊断的。然而，在常规的临床实践中，不会测量血液中细胞因子的水平。这是因为细胞因子通常作用于非常小的范围内。例如，作用于淋巴结中的生发中心的细胞因子，并且不会溢出到血液中，这是荷尔蒙和细胞因子之间的根本区别。

在血液中可以检测到细胞因子的其中一种情况是机体遭遇非常严重的感染时，例如中毒性休克，此时可能在血液中发现高水平的TNF或IL-6。然而，即使在这些情况下，相较测量细胞因子水平，测量由高水平细胞因子所导致的高烧、低血压或白细胞数量异常等临床表现更容易实现。

注意，在BOX 23.1中讨论的干扰素-γ释放试验中，干扰素-γ不是在血液中测量的，而是在体外刺激患者的细胞分泌之后测量的。

细胞因子有时也用作治疗。例如，乙肝病毒感染可以用重组干扰素-α治疗，但这经常会产生问题，更常见的是使用单克隆抗体阻断细胞因子。接下来的几章将讨论使用单克隆抗体治疗的一些疾病。目前要了解的是阻断细胞因子是如何使患者容易受到特定感染的，这在BOX 24.2中有描述。

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